EASL2018:ContraVir公布在研乙肝新药CRV431, TXL,CAMs两两联合用药测试结果

2018-04-24 编辑: 来源:一诺医学 作者:略晓薛
注:文章由肝脏时间(HeparSpace)微信公众号授权发布

预计慢乙肝功能性治愈需要靶向病毒生命周期多个互补阶段的药物联合治疗。CRV431是一种亲环蛋白抑制剂,可阻断HBV与病毒复制所必需的宿主亲环蛋白(cyp)的相互作用。如体外和小鼠模型中所示,CRV431能降低HBV DNA,抑制HBsAg,通过NTCP抑制病毒摄取并阻断HBx-cypA和HBsAg-cypA的结合。

Tenofovir Exalidex(TXL)是替诺福韦(TFV)新型前药,抑制HBV聚合酶,目前正在Phase 2期临床,药物设计模拟成溶血磷脂酰胆碱以利用天然脂质摄取途径实现肝内高浓度的替诺福韦二磷酸(TFV-PP),同时降低了与肾和骨骼毒性相关外周TFV浓度。

衣壳装配调节剂(CAM)阻断几个HBV复制步骤,包括前基因组RNA包装和cccDNA形成。ContraVir 公司研究人员研究了TXL,CRV431和原型CAM(BAY41-4109,DVR-56)联合用药的抗病毒活性。

在支持HBV复制的细胞系中测试TXL和CRV431,TXL和CAM以及CRV和CAM的联合用药:AD38, DE19 和 DES19。测试的药物浓度包括单个药物的EC50。测量的抗病毒效应终点因细胞系而异,包括细胞内 HBV DNA,细胞外 HBV DNA,细胞外 HBsAg 和 HBeAg。使用已发表的方法对终点进行定量。使用 Prichard-Shipman MacSynergy 和 Chalice 评估药物浓度对抗病毒作用。

通过对抑制的HBV DNA测量,CRV431和TXL,CRV431和CAMs,TXL和CAM组合的协同分数从加和到协同。所测试的组合都没有显示任何拮抗证据。细胞系在所测试的药物浓度范围内可行。

这些研究扩展了之前对CRV431和TXL之间协同作用的观察。此项数据表明,此前未进行测试的干扰HBV生命周期多个步骤和靶点的新型组合具有协同和叠加的效应。而且更重要的是,这些组合没有显示出任何拮抗作用。

目前两种药物类别被批准用于慢性HBV治疗,核苷类似物和α干扰素。 创新药物和治疗策略对于实现HBV功能治愈至关重要。这些结果奠定了治疗策略的基础,包括TXL和/或CRV431作为功能治愈药物组合的基础。




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