【盘点】已进入Phase II期临床试验的在研乙肝新药

2018-05-02 编辑: 来源:一诺医学 作者:略晓薛
注:文章由肝脏时间(HeparSpace)微信公众号授权发布

全球慢性乙肝病毒感染者众多,然而已有的核苷(酸)类似物和干扰素类药物对慢性乙型肝炎的治愈率非常低,开发新型治愈率高的药物满足治疗需求迫在眉睫。从1991年美国默克公司(Merck, USA)第一款被批准用于慢乙肝治疗的干扰素(Intron A ,Interferon alfa-2b,)上市距今已有27年,这期间相继有多款新药被批准用于慢乙肝治疗,但无非核苷(酸)类似物和干扰素两大类。

时至今日,提高慢乙肝治愈率问题仍然无法完满解决,开发新型作用方式药物以满足治疗需求是当仁不让选择。好在,随着技术的进步,随着对乙肝问题的基础研究和临床研究的不断推进,我们很欣慰的看到了具有不同作用方式的在研药物如雨后春笋般涌现。

由于目前针对慢乙肝的在研药物作用方式多样,药物种类也众多,此处就大略将近年一些已进行至Phase II 期甚至Phase III 期临床试验的在研新药做一简要盘点,有不足之处望多多海涵。

核苷(酸)类似物

TXL (CMX 157)

目前已知信息较多的是美国 ContraVir 公司的在研新药TXL (以前也称为CMX 157),这是一款替诺福韦的前药,根据已发表的多项研究认为该药的肝靶向更强(相较于替诺福韦(TDF))。该药已于2018年3月获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予用于儿童(0至11岁)慢乙肝治疗的孤儿药资质,因此估计很快会以该适应症获批上市,而用于成人慢乙肝治疗的临床研究也已进行至Phase II 期,该药同时还于2017年9月获得了用于艾滋病治疗的临床试验批准。

RNA干扰(RNAi):干扰和破坏病毒RNA

RNA干扰(RNA interference, RNAi)是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA(double-stranded RNA,dsRNA)诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。由于使用RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达,所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域。运用该技术用于慢乙肝治疗的新药有多款,其中最令人关注、且已进行至Phase II 期及以上的要数美国 Arrowhead 公司的ARC-520和加拿大Arbutus公司的ARB-1467和ARB-1740。

ARC-520

ARC-520 是最早进入Phase II期临床的RNAi在研乙肝新药,由 Arrowhead 公司研发,用的是 Arrowhead 公司的专有技术EX1进行药物递送。该药的研发进程并非一帆风顺,临床研究期间被暂停过之后又获得重启,然而在2016年11月由于出现用药非人类灵长类动物的死亡最终还是终止了研究,股价也一度暴跌60%,相较而言该药用于人体的临床试验还较为安全。自终止研究后 Arrowhead 公司利用专有的皮下(subQ)和肝外输送系统重新开发RNAi治疗药物,用于慢乙肝治疗的药物目前已知的为ARO-HBV,该药今年已经开始了Phase I/II期临床试验。

与此同时,在今年的欧肝会上,Arrowhead 公司还公布了患者在使用了 ARC-520 停药半年后的随访结果,在该结果中我们观察到HBeAg阳性患者 HBsAg 平均下降 3.0 log ,max 下降 4.6log,有1例患者实现 HBsAg 水平下降到 1 IU/ml以下。HBeAg 阳性患者 HBcrAg 平均下降 3.4 log ,max 下降 6.1log。HBeAg阴性患者 HBsAg 平均下降 1.0 log ,max 下降2.1 log, 但只有1名患者 HBcrAg 下降 0.7 log 并且仍处于阳性状态。(详情请看:EASL2018:Arrowhead公布慢乙肝新药ARC-520停药6个月后随访结果)

ARB-1467

ARB-1467 使用的是Arbutus 专有脂质纳米颗粒(LNP)递送技术,该技术已在数百名患者中进行了测试。Arbutus 的 RNAi 候选物 ARB-1467 包含三种针对所有四种HBV转录本的RNAi触发因子,已经在临床前研究中显示能减少所有病毒抗原水平以及cccDNA和HBV DNA。

ARB-1467正在进行Phase II期临床试验,研究包含4个队列,从已公布结果的队列临床数据显示,该药降低血清 HBsAg 水平非常明显并且药物耐受性良好。公司计划开展长期ARB-1467给药与替诺福韦和聚乙二醇化干扰素联合用药研究,以最大限度地持续降低HBsAg和HBV DNA,现该研究正在进行中。

ARB-1740

ARB-1740使用的是跟ARB-1467同样的脂质纳米颗粒(LNP)递送技术,区别在于它使用了不同的RNAi触发分子(RNAi Trigger Molecules)。在临床前试验中,ARB-1740彰显出了更大的潜力。但在Phase II期临床中与ARB-1467相比无明显的效力优势。因此,Arbutus决定停止开发ARB-1740,而将继续推进ARB-1467。

从已公布的信息显示,Arbutus公司目前已知的在研乙肝RNAi新药还有ARB-880, ARB-1820、ARB-168786、ARB-270729。

进入抑制剂(Entry Inhibitors):干扰HBV进入肝细胞

Myrcludex B

Myrcludex B是一类有着全新机制的新药,本身是由47个氨基酸组成的多肽。Myrcludex B 是用于慢乙肝治疗的进入抑制剂代表,由Hepatera公司研发。Myrcludex B还可用于治疗慢性HBV/HDV合并感染。这种药物能够抑制最近发现的肝细胞表面上的乙肝病毒受体(NTCP),并防止健康细胞受染及病毒在肝脏内传播。Myrcludex B 在动物模型和概念验证临床试验中表现出良好的安全性和抗病毒活性,并已获得EMA和FDA治疗HDV感染的孤儿药资格。该药目前正在俄罗斯和德国进行Phase 2b 期研究。

衣壳蛋白抑制剂(Capsid Inhibitors)

Morphothiadin(GLS4,莫非赛定)

Morphothiadin是新一代的二氢嘧啶抗病毒药物,为东阳光药基于拜耳(Bayer)的Bay41-4109经过结构优化和活性筛选获得的一款化合物,具有全新的作用靶点。它能与乙肝病毒的核心蛋白二聚体结合,干扰衣壳的组装和它的功能,高强度抑制乙肝病毒的复制。2016年,东阳光药开展了这款新药在中国的Phase2/3期临床试验。

NVR 3-778

NVR 3-778是一种HBV核心蛋白抑制剂,可口服使用,能通过抑制HBV DNA复制、病毒组装、补充cccDNA而破坏乙肝病毒的生命周期。NVR 3-778是强生公司收购Novira而获得,已发表的研究数据显示该药跟聚乙二醇干扰素联用可降低慢乙肝患者的HBV DNA和HBeAg水平,并且耐受性良好,大多数患者没有出现严重不良事件,大多数不良事件比较轻微。

HBsAg抑制剂

REP 2139

HBsAg抑制剂代表性药物有replicor公司的在研药物 REP 2139 和 REP 2165,这两者均为

核酸聚合物类药物,Rep 2139是同类首款HBsAg抑制剂,它能干扰组成亚病毒颗粒的生化流程。在动物试验与人类试验中,该药物都快速消除了血液中的肝炎表面抗原,这一HBsAg水平的下降伴随着免疫系统抗感染能力的重建。

在最新公布的临床数据显示REP 2139和pegIFN联合用药能实现多名HDV和HBV感染者的感染获得功能性缓解,在1.5年的随访中仍维持着稳定状态,且与持续正常的肝功能和平均肝硬度的进行性降低相关。

REP 2165

Rep 2165是经过额外设计的Rep 2139,在保持完整抗病毒活性的前提下,降解率更快,从而能放缓该药物在肝脏中的累积。在临床前试验中,它的抗病毒能力与Rep2139相当。

反义分子(Antisense Molecules)

IONIS-HBVLRx(GSK33389404)和 IONIS-HBVRx(GSK3228836)

IONIS-HBVLRx是一种使用了配体共轭反义(LICA)技术的药物,设计用于降低跟乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白,包括乙肝表面抗原(HBsAg)。

IONIS-HBVRx 也是一种反义药物,是配体共轭反义(LICA)技术的2.0代产品,设计用于降低跟乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白,包括乙肝表面抗原(HBsAg)。

IONIS-HBVRx 和 IONIS-HBV-LRx 都是 Ionis 与葛兰素史克合作进行开发的在研慢乙肝新药。目前这两款药物已经在未经治的慢乙肝患者中进行Phase 2 期临床研究。这两款药物公开公布的临床前或临床数据较少。

治疗性乙肝疫苗

HeberNasvac

HeberNasvac是一款古巴基因工程与生物技术中心(CIGB)研制的治疗性乙肝疫苗,鼻内用药(免疫途径新颖),由在大肠杆菌中表达的HBcAg与在巴斯德毕赤酵母中表达的HBsAg联合组成。

HeberNasvac 的临床前和临床结果证实其诱导功能性免疫应答和抗病毒作用。最新发表的停药5年后临床随访数据(2018欧肝会)显示 HeberNasvac 安全性和耐受性良好,诱导的应答类似于pegIFNα但相对较弱和没那么频繁,抗病毒作用更持久。其中3名HBeAg阳性患者的HBeAg已经消失,2名患者出现HBeAg血清学转换出现anti-HBeAg。6名患者中有5名患者的病毒载量下降到检测下限,其中有2名患者出现 HBsAg 血清学转换。

该药由法国 ABIVAX 公司命名为 ABX 203 将其带到亚太地区进行了更广泛的Phase IIb/III期临床研究。遗憾的是,在该研究进行期间由于出现越来越多因病毒载量反弹而脱离研究的患者,于是公司进行了一项临时分析,旨在了解在出现了如此多的受试者脱落后是否仍能达到研究的首要研究目标。而在该研究进行至2016年11月的终点进行的分析表明,的确,这项研究已经不可能达到研究的首要终点,于是关于 ABX 203 的研究便终止了。但目前仍有包括CIGB在内的多家研究中心对该药进行继续研究。

GS 4774

GS-4774是热灭活酵母细胞疫苗,可以表达HBsAg的高度保守区域、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和乙型肝炎X蛋白(HBx)。能激活乙肝病毒特异的T细胞免疫反应,减少被乙肝病毒感染的细胞数。这款疫苗在Phase 2期临床试验中与替诺福韦(TDF)联合用于慢乙肝治疗时乙型肝炎表面抗原(HBsAG)没有观察到更大幅度的减少,即评估GS-4774抗病毒效用的该研究首要研究目的并未达到。

先天免疫防御通路(Innate Immune Defense Pathway)

GS 9620

GS-9620是Gilead公司开发的一款小分子药物,它的作用是激活人的免疫系统。这类药物可以增强对病毒特异的免疫反应,起到长久的疾病控制功效。在已公开的临床研究数据中显示该药并未能显著的降低HBsAg。

RO6864018 (RG7795, ANA773)

在口服后,这款新药能快速转变为TLR7激动剂RO6871765,增强免疫能力。在早期的临床试验中,RO6871765的安全性、耐受性、以及药代动力学得到了评估。目前,已经没有更多关于这款新药的进一步信息更新。

Inarigivir (SB9200)

Inarigivir(SB9200)是 Spring Bank 公司正在开发的一款口服抗乙型肝炎病毒(HBV)药物,是一种小分子二核苷酸口服有效的抗HBV病毒药物,具有直接作用和免疫调节活性,刺激宿主固有的抗病毒应答,能通过激活机体的模式识别受体视黄酸诱导基因1(RIG-1)从而产生直接作用活性和免疫调节活性两种作用机制。该药正在跟替诺福韦(TDF/TAF)联合用药进行2期临床试验。






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