针对乙型肝炎的RNAi技术 — 治愈乙肝只是假希望?

2018-06-19 编辑: 来源:一诺医学 作者:略晓薛

 
注:文章作者(BZ Equity Research)并非专业临床医生或科研人员,而是以投资者的角度分析,视角可能所有不同,但以一位旁观者的角度来看问题或许会给人更理性和冷静的分析。文章由肝脏时间(HeparSpace)微信公众号授权发布!

文章概要
 
RNAi是一种革命性的强大的生物技术,正在被用于治疗慢性乙型肝炎。
 
由于RNAi一直受到临床失败和挫折的困扰,投资者应该小心谨慎。
 
RNAi尚未显示在治疗乙型肝炎中提供任何明确的治疗效果。
 
过高的和难以获得的成本将RNAi的使用限制在一小部分慢乙肝人群中。
 
ABUS,ALNY,ARWR,ARCT,DRNA和BNTC仍然维持卖出级别。
 

乙型肝炎和新药的需求

据估计全球3人中有1人感染过乙型肝炎病毒,乙肝是这个时代最普遍和最致命的感染性疾病之一。该病由乙型肝炎病毒(HBV)(一种双链DNA肝炎病毒)引起,并通过血液和体液传播。在许多西方国家,由于有效的乙型肝炎疫苗和儿童普遍接种导致新发乙型肝炎病毒感染率急剧下降。然而,据美国疾病预防控制中心估计,美国仍有85万到220万人之间,美国之外有2.4亿人慢性感染乙型肝炎病毒。更糟糕的是,《柳叶刀胃肠病学和肝病学杂志》(Lancet Gastroenterology & Hepatology)报道称,90%受感染的人并不知道自己感染了该病毒,并且可能在不知情的情况下将其传播给其他人。

乙型肝炎可以有两种发病形式 - 急性和慢性。一旦有人感染,这种情况就称为急性乙型肝炎(AHB)。在约90-95%的急性感染中,宿主的免疫系统将成功地从体内消除病毒。然而,在约5-10%的感染中,宿主的免疫系统不能消除病毒。当身体无法在6个月内清除病毒时,就会发展为慢性乙型肝炎病毒感染。

慢性乙型肝炎病毒感染需要进行终生的医疗观察,而那些有发生肝病风险的人甚至需要终生的药物治疗。 如果没有药物治疗,病毒可能会复制,导致潜在的危及生命的疾病发生,如肝纤维化,肝硬化和肝细胞癌。 美国乙型肝炎基金会(The Hepatitis B Foundation)估计,慢性乙型肝炎病毒感染每年导致的死亡人数约一百万。

目前,慢乙肝患者有两种治疗选择——核苷(酸)类似物(NUCs)和免疫调节剂(干扰素类)。 这些药物可以单独使用或相互联合使用,可以一定程度上显著降低HBV DNA病毒载量并预防疾病的进展。

核苷(酸)类似物(NUC)通过抑制肝细胞中HBV复制所需的逆转录酶(一种病毒DNA聚合酶)的活性起作用。也被称为逆转录抑制剂(RTIs),它们通常具有良好的耐受性,并且在将HBV DNA水平降至无法检测的水平方面非常有效。免疫制剂,如聚乙二醇干扰素,动员宿主的免疫系统以对抗病毒。虽然有效,但它们的耐受性不如NUCs,怀孕期间不应服用,不建议已经诊断患有肝硬化、肝癌的患者使用。

然而,服用这些药物的患者尽管证明HBV DNA病毒载量显著降低,但很少被治愈。已经发现,在延长的疗程之后持续病毒学应答率(SVR)极低(<5%)。即使在治疗过程中已经检测不到HBV DNA水平,病毒载量在大多数情况下一旦停药后也会发生反弹。此外,HBV药物的长期使用可能产生一定毒性和耐药性,病毒突变也常出现,这表明需要更新,更安全和更有效的治疗药物。

Figure 1: Sustained Virologic Response Off-Treatment. Credit: University of Washington

由于NUCs和干扰素制剂主要占据主导地位,乙型肝炎治疗领域仍然大部分尚未探索,因为许多潜在的病毒和宿主蛋白仍未被靶向。 RnR市场研究公司(RnR Market Research )估计,到2021年,全球乙肝治疗市场将达到约35亿美元。新进入该领域的新进入者不仅受到慢乙肝治药物潜在市场规模的吸引,而且还受到广泛的潜在治疗目标的吸引。现在许多人正在寻求创造一种新的药物来以新颖的方式解决疾病,最终目标是找到治愈乙型肝炎的方法。

根据乙型肝炎基金会的药物监测,截至2018年2月,用于慢乙肝治疗的在临床研究各个阶段的在研药物有36种。这些候选药物中有一类被称为RNA干扰(RNAi)制剂。该类技术于2002年正式被发现,2006年获得诺贝尔奖后许多研究人员认为该项生物技术可能会潜在的颠覆整个行业,并寄希望获得比传统小分子药物更好的安全性和有效性。现在,与强生公司(JNJ),德塞纳制药公司(DRNA)和贝尼特克生物制药公司(BNTC)合作的Alnylam制药公司(ALNY),Arbutus生物制药公司(ABUS),Arrowhead制药公司(ARWR),Arcturus治疗公司(ARCT)已将其大部分资源用于开发RNAi药物。他们认为RNAi可以潜在地解决目前的护理标准无法解决的慢性乙型肝炎病毒感染,并为有效和可持续治愈铺平道路。




Table 1: Current and Former RNAi Drug Candidates For Hepatitis B

理解RNA医学的关键在于首先理解生物学的中心教条(中心法则),即细胞环境中的指挥链。由氨基酸组成,蛋白质被认为是细胞的重要物质,负责其结构和功能。为了产生这些蛋白质,脱氧核酸(DNA)通过核糖核酸(RNA)转录信息。然后RNA将这些信息从细胞核转移到细胞质中的核糖体,然后在核糖体中翻译它以制造特定的蛋白质。


Figure 2: Central Dogma of Molecular Biology. Credit: Georgia State University

传统的小分子药物如NUCs(核苷(酸)类似物)靶向病毒蛋白和酶或抑制其作用,以阻止病毒在细胞环境中发挥其活性。然而,RNA治疗通过干扰和破坏病毒RNA来攻击这些蛋白质的生成来源。随着病毒RNA受损,病毒不能执行来自病毒DNA的命令,形成对病毒生命周期至关重要的病毒蛋白受阻。 RNAi疗法通过使用诸如microRNA(miRNA)或小干扰RNA(siRNA)等化合物来干扰并最终破坏负责形成病毒蛋白质的前基因组病毒RNA(pgRNA)。


Figure 3: A comparison of HBV Pathway Inhibitor by NUC Therapy and RNAi Therapy. Credit: Gish, Robert G. "Synthetic RNAi triggers and their use in chronic hepatitis B therapies with curative intent”

除 Arbutus 公司的 ARB-1467 和 Arrowhead 的 ARO-HBV 外,大多数乙肝病毒RNAi候选药物处于临床前研究阶段。尽管他们处于早期临床阶段,但许多这些小型公司已经证明这些药物的临床前和早期阶段的结果是极好的,并且认为他们的化合物将在寻求乙肝治愈中发挥关键作用。可以理解的是,这样的积极成果可以吸引大量的投资者资金和合作伙伴。然而,看好RNAi疗法前景的投资者不太可能看到他们的投资回报。对这些数据以及近期RNAi药物失败和挫折的历史进行更仔细的研究将会发现,这些药物不太可能有效地显示出超越当前标准治疗的明确的治疗优势。

乙肝表面抗原(HBsAg)悖论( Fallacy)

乙肝的药物开发历史相对缓慢和宁静。迄今为止,慢性乙型肝炎治疗药物的市场一直以各种NUCs和干扰素药物为主。两类药物都被用于通过抑制病毒复制延缓疾病进展。目前通常通过监测血清中病毒DNA(HBV DNA)的水平来判断乙型肝炎病毒的活跃程度,病毒载量高水平代表病毒不受控制和疾病可能持续进展,低病毒水平代表病毒复制不太活跃或疾病可能处于受控阶段。结果如今发现,即使通过药物可以使病毒DNA的水平达到大多数情况下无法检测到的程度,但在绝大多数病例中慢乙肝仍未被治愈。尽管病毒DNA水平处于不可检测范围,但乙型肝炎病毒不能从体内完全消除。 监测HBV DNA水平是判断疾病程度和病毒复制活跃程度的极佳标志物,但作为判断疾病状态的标志物被认为是不可靠的。

研究人员开始使用被称为乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的生物标志物来诊断患者,并评估感染是否在治疗过程中得到了解决。 HBsAg是一种病毒表面蛋白,缺乏病毒DNA,可见于真正的HBV颗粒(Dane颗粒)和所谓“虚拟”颗粒上。为了欺骗和压制免疫系统,病毒创造两种类型的粒子。如果免疫系统能够抵抗病毒感染或建立免疫能力,HBsAg 将从血清中被清除并表明感染已被“解决”。

尽管在清除血清中的HBV-DNA水平和延缓疾病进展方面非常有效,但目前的护理标准(NUCs和干扰素)不能显著清除血清水平的HBsAg。为了减少 HBV DNA 和 HBsAg,RNAi 药物通过与NUCs和干扰素药物协同工作来克服这个缺点。通过在前基因组RNA(pgRNA)翻译之前攻击病毒,RNAi 制剂不仅抑制NUCs所靶向的逆转录过程,而且还作用于目前抗病毒药物所不能企及的关键靶标如HBcAg(核心抗原), HBx(X蛋白),以及更重要的HBsAg。以 HBsAg 降低为主要临床目标,Arbutus Biopharma 和Arrowhead Pharmaceuticals 分别设计了 ARB-1467 和 ARO-HBV 开展临床试验,通过监测这种关键抗原,以衡量其药物的“有效性”。



Figure 4: Relative Efficacy of Approved HBV Therapies. Credit: Sofia, Michael J., International Liver Congress

HBsAg 敲低背后的理论也是基于体外研究,这些研究已经证明长时间暴露于大量病毒抗原如HBsAg会导致免疫抑制,从而导致病毒无法从身体中清除。然而,在 Arrowhead Pharmaceuticals 公司以前发表的关于已被终止(原文用的是defunct)的 ARC-520 候选药物的文章中,嵌合体研究小组(Chimera Research Group)对这一理论提出质疑,并提示在人类临床试验中没有支持性证据表明在减少的病毒抗原水平和增加的病毒清除率之间存在关联。

虽然RNAi制剂如ARB-1467和已被终止的ARC-520 在中期临床试验中已经能够成功地证明可以显著的敲低 HBsAg 至检测不到的水平,可一旦患者停止RNAi治疗,抗原水平就显示出反弹。这种反弹就表明没有 RNAi 候选产品能够在人类中成功和持续的清除病毒。此外,RNAi 单药用药尚未显示出能显著降低 HBV-DNA,HBcAg 或 HBV-RNA 。而只有与NUCs或干扰素联合使用时,它才对HBV-DNA水平提供轻微的协同效应。



Figure 5: ARB-1467 and Entecavir Serum HBV DNA and Serum HBsAg Reductions. Credit: Sofia, Michael J., International Liver Congress

这一信息使我们得出结论,类似于血液中的HBV-DNA水平,HBsAg检测不到的水平并不总是准确的持续病毒学应答指标。此外,由于数据未能证明 RNAi 用药后的 HBsAg 减少对 HBV-DNA 水平产生了显著影响,因此 ARB-1467 研究提供的数据称将抗原水平的降低与病毒清除水平联系起来是有问题的。

如果我们遵循这些数据继续往下看,我们可以看到,作为单一疗法,RNAi 可以显著降低 HBsAg 和 HBV-DNA 的水平。然而,与NUCs相比,RNAi 对病毒清除(HBV-DNA)的影响并不那么显著。虽然它与NUCs联合应用可协同降低HBV-DNA水平,但似乎并不显著。如果数据显示检测不到HBsAg水平并不象征着慢乙肝的治愈,并且不会导致显著的病毒清除,那么将 RNAi 添加到NUCs或干扰素治疗方案似乎没有提供任何实际的(原文用tangible)治疗作用。事实上,在这种继续滞留在体内的疾病上所有的 RNAi 都只是扮演着蒙蔽人们双眼的角色。

失败和挫折的历史

也许最令人难忘的和重要的 RNAi 研究之一发生在2016年11月,当时 Arrowhead 公司的乙型肝炎候选产品 ARC-520 在Phase 2期临床试验期间被临时暂停。由于其药物递送平台EX1的潜在安全问题,FDA 启动了暂停 Arrowhead 几项RNAi 项目的临床试验计划,包括ARC-520,ARC-521和ARC-AAT。 ARC-520 可能被视为最有前景的药物之一,不仅在 Arrowhead 的管线中,而且在整个乙型肝炎领域。与NUCs的联合研究已经在敲低病毒载量和HBsAg方面显示出巨大的希望。投资者很兴奋,乙型肝炎团体充满希望,整个RNAi领域也在关注着。

然而,2016年11月9日,由于在临床前试验中高剂量的ARC-520 出现多只非人类灵长动物的死亡,FDA宣布将该候选药物的临床试验暂停。 Arrowhead 公司首席执行官Christopher Anzalone 博士猜测死亡是由剂量相关药物诱导毒理学造成的。令所有人沮丧的是, Arrowhead 公司决定枪毙了正在研究的三种候选药物,并裁员30%以节约现金。 Arrowhead 的股价从2016年11月8日的6.18美元高位暴跌至2016年12月21日的惊人低点1.20美元,公司发现自己再次回到了原点。

股市里有句旧的谚语“过去的表现并不能预测未来回报”适用于RNAi和整个生物技术行业。根据以往候选药物的挫折或失败情况,尝试预测当前或未来RNAi候选药物的成功或失败并不明智。虽然它不是一个预测指标,但应该谨记的是,目前从事 RNAi 用于慢性乙型肝炎药物研究的五家RNAi公司之中,有三家先前均未能交付出乙型肝炎候选药物以及针对其他疾病领域的RNAi药物。要记住,同样重要的是,尽管已经开展了16年的临床试验,没有 RNAi 药物已经超过FDA的新药申请(NDA)阶段(注:该文写于2018年4月,之后是有RNAi药物获批的)。因此,应该意识到未来RNAi药物失败的威胁可能存在仍然是至关重要的。一度对Arbutus 生物制药公司的埃博拉药物(TKM-EBOLA)或第二代RNAi HBV药物ARB-1740,Alnylam的遗传性ATTR淀粉样变性药物Revusiran或HBV候选药物ALN-HBV,Dicerna Pharmaceutical公司的第一代原发性高草酸尿症药物DCR-PHXC或多种癌症候选药物DCR-MYC,或Arrowhead 的第一代Alpha-1抗胰蛋白酶候选药物 ARC-AAT或HBV候选药物ARC-520和ARC-521 报以希望的投资者,因为这些候选药物由于药物功效问题或安全性问题而被迫搁置关注,仅留下他们在黯然伤神或独舔伤口。

过高的成本和难以到达大量的乙肝患者群体

如果针对慢乙肝的RNAi候选药物成功进入临床试验并进入消费市场,它很可能会带来不合理的高价格标签。不幸的是,由于缺乏经批准的RNAi药物以及分析乙肝潜在RNAi药物成本的研究,我们只能根据分析师对 Alnylam 的 Patisiran 的分析成本预测和反义RNA药物的当前成本进行假设。

分析人士预计,目前正在接受FDA批准用于治疗遗传性ATTR淀粉样变性审查的RNAi候选药物 Patisiran ,每年每位患者需要200,000至400,000美元之间的治疗费用。预计这种高成本是由于该疾病罕见(全世界仅有20,000至30,000人受到影响)以及治疗平台的复杂性。反义寡核苷酸药物如Sarepta(NASDAQ:SRPT)的Duchenne肌营养不良症药物Exondys 51,Ionis(纳斯达克:IONS)的纯合子家族性高胆固醇血症药物Kynamro的成本分别约为30万美元和17.6万美元。 Biogen(纳斯达克股票代码:BIIB)用于治疗脊髓性肌萎缩症的反义药物Spinraza第一年售价为75万美元,此后每年售价为35万美元。

然而,目前对治疗乙型肝炎的RNAi药物的潜在成本结构仍不清楚,相较于患有遗传性ATTR淀粉样变性,Duchenne型肌营养不良,纯合家族性和脊髓性肌萎缩这类罕见疾病的患者而言,慢乙肝患者人口规模是巨大的。然而,由于开发成本高以及RNAi药物的复杂性,我们可以预计成本将显著高于较简单的小分子药物的成本。

根据 GoodRx.com 提供的美国数据,Gilead 科学公司(纳斯达克代码:GILD)最先进的逆转录酶抑制剂药物Vemlidy(替诺福韦,TAF,一种小分子药物)估计每年花费12,756美元,长效干扰素a-2a(Pegasys,派罗欣)每年花费42,708美元。更新的和更先进的RNAi药物的预期成本肯定会超过乙肝药物如Vemlidy和Pegasys的成本。此外,Arrowhead 公司的 ARO-HBV 和 Arbutus 公司的 ARB-1467 等RNAi 药物被设计为每周,每两周或每月注射一次。这些药物的用药最有可能在医疗门诊环境下进行用药,由受过培训的医疗专业人员进行护理和监视。这无疑会增加 RNAi 疗法的总成本。

除非 RNAi 制剂能够显示出与NUCs或干扰素制剂降低病毒载量一样有效,否则它们的“协同”效应将使其被用作2或3种药物联合治疗方案的一部分,其将包括NUC和/或干扰素制剂。这无疑会给患者增加更多的成本。

世界卫生组织估计,撒哈拉以南非洲,东亚,亚马逊和东欧的成年人口中有5%至10%长期感染乙型肝炎病毒。此外,CDC指出沙特阿拉伯,加拿大北部,格陵兰岛,几个中亚国家的慢性乙型肝炎患病率也很高(占人口的8%以上)。根据柳叶刀子看(Lancet Global Health)的报告显示,世界上绝大多数慢性乙型肝炎病例集中在撒哈拉以南非洲和东亚较不发达和贫穷的国家,昂贵的慢性乙型肝炎药物通常无法供给大部分患者。 “柳叶刀”报告发现,由于价格难以承受,而且缺乏基于替诺福韦的NUCs仿制药,因此乙肝药物的可获得性受到限制。慢乙肝仿制药物每人每年48美元的价格被认为对该类人群才是合理的。



Figure 6: Global Chronic Hepatitis B Prevalence. Source: Center For Disease Control

由于RNAi的高研发成本和复杂性,RNAi药物价格不太可能达到这样的价位从而让大部分乙肝人群获得治疗。这实际上限制了RNAi药物仅能提供给更小众但更富有的西方乙肝人群。然而,患者,保险公司或政府机构不可能有能力为可能产生治疗效果的药物每年支付高达6位数的治疗费用。

结论

RNAi 疗法在治疗许多临床疾病和病症方面具有巨大的潜力,是一种令人难以置信的生物技术方式。然而,对RNAi疗法前景看好的投资者应该小心谨慎,因为这些药物历来被临床失败和挫折所困扰,而在乙型肝炎领域,还不能有效地证明他们比现有标准治疗有明显的治疗优势。由于潜在的高昂成本,RNAi不可能达到绝大多数乙型肝炎患者。由于这些原因,RNAi 不应被视为慢性乙型肝炎切实可行的疗法。Alnylam制药公司,Arbutus生物制药公司,Arrowhead制药公司,Arcturus Therapeutics公司,Dicerna制药公司和Benitec生物制药公司股票仍然维持卖出级别。



英文原文:RNAi For Hepatitis B - A False Hope For A Cure?






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