AASLD2017:在研乙肝新药CRV431和TXL在HBV转基因小鼠单用或联用结果公布

2018-07-13 编辑: 来源:一诺医学 作者:略晓薛

CRV431是一种环孢菌素A(CsA)的非免疫抑制类似物,其主要生化作用是对亲环异构酶活性的抑制,该酶在蛋白质折叠中起关键作用。其他病毒,如 HIV-1 和 HCV ,同样使用环素来执行它们的复制。CRV431在实验模型中表现出能潜在减少慢乙肝感染的多个标记物,包括HBV DNA ,乙肝表面抗原(HBsAg),HBx蛋白和HBeAg 和细胞对 HBV 的摄取,或能对现有的慢乙肝疗法形成补充。研究还表明,CRV431具有抗纤维化活性进而可能具有进一步抑制患者肝脏疾病进展的潜力。

在此次的 2017AASLD 年会上,ContraVir 公司研究人员发表了该药单用和跟在研乙肝新药 TXL 联合应用以及 TXL 单药用于 HBV 转基因小鼠模型中的研究观察结果。TXL 为 ContraVir 公司另一款在研乙肝新药,是一种特殊的核苷酸类似物替诺福韦的前药。(目前 TXL 已在进行 Phase 2期临床研究,而CRV431 目前暂未开展临床研究,预计明年将正式开始 Phase 1期临床。)

每日给在肝脏中能持续表达 HBV 的 HBV 1.3 转基因小鼠口服灌胃 CRV431 和 TXL ,每日一次,共16天。每种药物分别以低剂量和高剂量灌胃 (CRV431 10 和 50 mg/kg/day; TXL 5 和 10 mg/kg/day),另外一组小鼠以低剂量 CRV431 10 mg/kg/day + TXL 5 mg/kg/day 联合灌胃。在疗程结束时收集肝脏组织,并使用定量 PCR 对 HBV DNA 水平进行定量及肝脏标本重量进行称重。

CRV431 和 TXL 单用或联合用药给转基因小鼠灌胃 ,每日一次,共16天,期间并没有观察到对小鼠有明显的毒性迹象。在第16天,平均(SD) HBV DNA 在辅助治疗小鼠中的水平为 171 187 (±13,250) HBV DNA copies/mg liver,而所有药物治疗的小鼠的肝脏 HBV DNA 水平相关于辅助治疗的均较低(数据参见下图)。而低剂量 CRV431 10 mg/kg/day + TXL 5 mg/kg/day 联合灌胃组小鼠的 肝脏 HBV DNA 下降将近高达80%,超越预测的两药单独用药相加对 HBV DNA 抑制的下降幅度,这一结果给两药联合应用具有协同药物活性证据提供了支持。


 
这一研究结果显示,CRV431 和 TXL 独立和呈现剂量依赖性降低 HBV转基因小鼠的肝脏 HBV DNA 水平,当这两药联合应用时,显示出加成或协同抗病毒活性。这种联合作用是跟两种不同药物的不同靶向作用- CRV431的宿主亲环蛋白和TXL的HBV聚合酶相一致的。这些研究结果表明,CRV431和TXL的联合可以通过允许降低总体药物负担来提供益处,由于这两种不同的作用方式可能还会形成互补,还可以在将来的临床研究中将这两种药物制作成组合制剂(类似现在的丙肝新药,将一种或两种,三种药物按照各自的剂量组合成一片药物)进行研究。

编号:907

Independent and Combinational Anti-HBV Effects of CRV431 and TXL in the HBV Transgenic Mouse Model




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