AASLD2017:TLR8激动剂GS-9688诱导细胞因子能抑制PHH中HBV RNA、DNA和抗原

2018-07-19 编辑: 来源:一诺医学 作者:略晓薛
GS-9688 是一种正在临床开发中的选择性小分子toll样受体8(TLR8)激动剂,目前该药正在进行Phase 1 期临床研究。在慢乙肝土拨鼠模型中, GS-9688 诱导实现了更长时间的血清 WHV DNA 和 WHsAg 抑制, 减少肝内 cccDNA 并诱导产生可检测水平的 anti-WHsAg 。

Gilead 公司的研究人员在体外环境中通过抗病毒活性对 GS-9688 抗病毒应答的分子机制进行评估。相关研究结果发表在近日在华盛召开的2017美国肝病学会年会上。

用HBV感染原代人肝细胞(PHH,n = 3供体),3天后用GS-9688(高达10,000nM)或用来自用GS-9688(TLR8 条件培养基; TLR8-CM)刺激的人PBMC培养基处理10天。恩替卡韦(100nM)和重组IFN-α(100IU / mL)作为阳性对照。

在一项独立的研究中,PHH 在 HBV 感染前 3 天用 TLR8-CM 或 Myrcludex-B(1mg / mL)治疗。在所有研究中,通过定量细胞外HBV DNA(qPCR),HBeAg 和 HBsAg(ELISA),细胞内 HBV RNA(qRT-PCR)以及 cccDNA(Southern Blot和qPCR)来评估感染后第13天的抗病毒活性。通过测量腺苷酸激酶(AK)释放来评估细胞活力。 通过Luminex分析进行细胞因子分析,并通过qRT-PCR 测量 TLR8 mRNA。

GS-9688 在HBV感染的PHH中没有直接的抗病毒活性,与人肝细胞中 TLR8 mRNA 表达非常低是相一致的。相比之下,用 TLR8-CM 治疗的HBV感染PHH呈现剂量依赖的方式降低HBV DNA,HBeAg,HBsAg和HBV RNA 水平,且细胞活力不发生改变。该抗病毒应答由 ≥40nM 的 GS-9688 诱导产生,并与 TLR8-CM 中抗病毒细胞因子(例如IFN-γ,TNF-α和IL-1β)的水平相关。TLR8-CM 的抗病毒活性在所有供体和所测试的所有HBV基因型(A,B和D)的PHH中相当。

TLR8-CM 的预处理能强烈抑制(≥70%)HBV DNA,HBeAg,HBsAg和HBV RNA,且不影响细胞活力。TLR8-CM 的预防性抗病毒活性与HBV进入抑制剂 Myrcludex-B 相当。

使用 TLR8-CM 治疗不会降低建立稳定HBV感染的PHH中的cccDNA水平,但在HBV感染之前采取对PHH预先用药的方式会降低cccDNA的建立且不改变细胞活力。

GS-9688 诱导的细胞因子在体外环境中能强烈抑制HBV感染的PHH中的HBV RNA,DNA和抗原,并可阻断PHH 中 cccDNA 的建立。然而,这些细胞因子对已经建立 HBV 感染的 PHH 中的 cccDNA 水平缺乏影响表明 TLR8 诱导的免疫应答额外成分在体内对 GS-9688 的抗病毒应答中起重要作用。



编号:915

Cytokines Induced by GS-9688, a Toll-Like Receptor 8 Agonist, Inhibit HBV RNA, DNA and Antigen Levels in Primary Human Hepatocytes

Congrong Niu, Stephane Daffis, Richard L. Mackman, William E. Delaney, Simon P. Fletcher; Gilead Sciences, Inc, Foster City, CA




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