Gastroenterology:在研乙肝新药NVR 3-778 1b期临床试验完整结果公布

2019-01-08 编辑: 来源:一诺医学 作者:略晓薛

 
NVR 3-778 是强生公司开发的一款用于慢乙肝治疗的在研新药,可通过口服起效,该小分子药物可诱导无功能HBV衣壳产生从而降低 HBV DNA 和 HBV RNA,进而作为一款核心组装调节剂(CAM)抑制乙肝病毒复制。

前期在HBV感染人源化小鼠模型中 NVR 3-778 用药42天可观察到血清和肝内 HBV DNA 和血清 HBV RNA 显著降低。在健康志愿者中进行的剂量范围临床研究中,NVR 3-778 的耐受性良好并实现高血浆暴露。

在最新一期的 Gastroenterology 杂志上,香港大学等研究机构的研究人员发表了该药物在 HBeAg 阳性慢乙肝患者中进行的 phase 1 期完整临床研究结果。

NVR 3-778 的 phase 1 期临床试验主要评估该药在高病毒血症慢乙肝患者中的安全性、药代动力学和初步的抗病毒作用。phase 1b期临床试验主要由两项试验组成:(1)在健康志愿者中进行的剂量范围研究和在高病毒血症慢乙肝患者中进行的剂量范围研究;(2)在慢乙肝患者中进行的多中心研究(新西兰、香港、新加坡、台湾、韩国、美国,ClinicalTrials.gov NCT02401737)。

入组患者标准为HBeAg阳性,HBV DNA >20,000 IU/mL,无肝硬化和肝失代偿迹象,入组前3个月内无核苷(酸)类似物用药史或6个月内无pegIFN干扰素用药,对于其中的两个pegIFN治疗队列要求完全未经治,血清转氨酶ALT高于ULN。所有队列的 ALT 不低于7倍ULN。

研究设计:7个治疗队列的用药治疗时间为4周(第1-28天),同时有4周的用药后随访期(第29-56天)。队列(F, G,H,I)为序贯单药剂量递增队列,患者随机接受NVR 3-778(F, G每个队列10人,H,I每个队列8人)或对应的安慰剂(队列F, G,H,I各有2人)治疗。剂量递增队列(F, G,H,I)接受NVR 3-778单药治疗,剂量为100, 200,400 mg (QD),600 mg (BD)。队列 J 为 NVR 3-778 600 mg BD +每周一次 pegIFN 180 μg ,队列 K 为 pegIFN 单药治疗和安慰剂。队列 L (7人用药,2人安慰剂)为 NVR 3-778 单药治疗 1000 mg BD。

临床和实验室评估

治疗过程中和随访的评估主要包括:期间的任何不良反应;用于评估任何新临床症状或迹象的体格检查;病毒学指标(包括HBsAg 、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBV DNA、HBV RNA、HBcrAg);血细胞计数和生化指标等。

简要研究结果:在接受每天 NVR 3-778 用药剂量大于等于1200 mg的患者中观察到血清 HBV DNA 和 HBV RNA 的降低。最大平均 HBV DNA 下降 (1.97 log10 IU/mL)是在 NVR 3-778 + pegIFN 组中观察到,而 NVR 3-778 或 pegIFN 单药治疗组分别为 1.43 log10 IU/mL 和 1.06 log10 IU/mL。NVR 3-778+ pegIFN 组平均 HBV RNA 降幅最大 (2.09 log10 copies/mL), NVR 3-778 或 pegIFN 单药治疗组分别为 1.42 log10 copies/mL 和 0.89 log10 copies/mL。在4周的治疗时间内个治疗组没有观察到平均的HBsAg 降低。

NVR 3-778 的安全性通常良好,各队列没有患者发生终止研究的情况。大多数不良反应为轻度且跟研究药物无关。NVR 3-778 100mg BD组有1名患者、NVR 3-778 600 mg BD + pegIFN组有3名患者出现药物相关皮疹。这些观察的现象发生在最低剂量组和伴随有pegIFN的队列中。

总而言之,该项研究首次展示了靶向HBV病毒核心蛋白的全新作用机制抗病毒药物口服用药后的临床研究结果,结果显示该药物可通过诱导衣壳的空心化即抑制HBV RNA的产生抑制慢乙肝患者的病毒产生,更多的相关药物正在开展临床试验。

NVR 3-778 用药28天,剂量高达1000 mg BD的耐受性依然良好。在高剂量用药组和NVR 3-778 + pegIFN 组还观察到了一定程度的血清 HBV DNA 和 HBV RNA下降,尤其是联合用药组降幅更明显。对HBV核心抑制剂的其他潜在活性影响的评估,如血清HBsAg 和 HBeAg 降低,免疫调节作用以及对 cccDNA 持久性的影响,将需要更长的治疗时间。



文献原文:
Antiviral Activity, Safety, and Pharmacokinetics of Capsid Assembly Modulator NVR
3-778 in Patients with Chronic HBV Infection




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