在研乙肝新药甲磺酸帕拉德福韦(Pradefovir)Ⅱ期临床研究结果公布

2019-09-17 编辑: 来源:医诺医学 作者:略晓薛
2019年9月16日,国家“十三五”重大新药创制靶向乙肝新药甲磺酸帕拉德福韦(Pradefovir)Phase Ⅱ 期临床研究结果发布会在陕西西安召开。发布会上,吉林大学第一医院牛俊奇副院长及孔菲博士就在研乙肝新药甲磺酸帕拉德福韦Phase Ⅱ期临床数据进行了详细解读。



 
我国乙肝病毒感染者众多,据测算,未来10年我国慢乙肝药物使用份额有望占全球50%,慢乙肝治疗将会成为我国民生领域重大问题。目前可用的慢乙肝治疗药物均为国外原创新药,原研药费用高昂,在国家采取一系列的策指导下近年国内慢乙肝药物价格有所降低,但廉价药物的可及性仍有待观察。研发属于自己的与世界一线乙肝药疗效相媲美的药物意义重大。

据此前媒体公开公布的信息所知,甲磺酸帕拉德福韦是一款采用 HepDirectTM 前药技术开发的阿德福韦(PMEA)的前药,该药提高了抗病毒效率,抗耐药性更强,同时解决了阿德福韦酯肾毒性大的问题。

国家“十三五”新药重大创制项目乙肝靶向创新药“甲磺酸帕拉德福韦”由西安新通药物研究有限公司承担研发。该药日前已经完成 Phase Ⅱ 期临床研究,研究为一项与替诺福韦阳性药平行对照的,随机、双盲、剂量探索性临床试验。

研究总共招募了240名慢乙肝受试者作为观察对象,纳入标准为符合慢性乙型肝炎诊断标准;HBeAg 阳性且 HBV DNA≥20000 IU/ml;HBeAg 阴性且HBV DNA≥2000 IU/ml;ALT 水平为 1.2-10ULN(正常值上限)。跟据HBeAg结果和肝硬化进行分层。

受试对象分成5个队列,分别为:

TDF 300mg, po, QD, 24w(队列A,n=48)

Pradefovir 30mg, po, QD, 24w(队列B,n=48)

Pradefovir 45mg, po, QD, 24w(队列C,n=48)

Pradefovir 60mg, po, QD, 24w(队列D,n=48)

Pradefovir 75mg, po, QD, 24w(队列E,n=48)

研究的首要目标为观察用药24周后的HBV DNA下降值(log10 IU/ml),次要研究目标为观察血清HBV DNA检测不到或低于检测下限(以29IU/ml为检测下限)的受试者百分比、ALT复常率、HBeAg阴转(HBeAg阳性受试者)的受试者百分比。

研究结果

各组在不同时间点的血清HBV DNA检测值



上述结果表明,用药后24周,各组HBV DNA病毒量都呈现明显的下降趋势,特别是在用药后4周及用药后8周;帕拉德福韦与TDF组之间下降趋势一致。组间对比分析显示:帕拉德福韦各剂量组与TDF组之间无显著统计学差异;帕拉德福韦各剂量组之间无显著统计学差异。

各组不同时间点血清HBV DNA较基线下降值

上述结果显示,各组受试者,随着治疗时间的延长,HBV DNA病毒量呈现持续下降趋势。组间对比分析显示:帕拉德福韦在各个时间点各剂量组血清HBV DNA较基线下降值均好于与TDF组。

血清HBV DNA历时性变化值——按入组前HBeAg检查结果分层

HBeAg(阳性)受试者



HBeAg(阴性)受试者



在 HBeAg 阳性受试者中,30mg 组在入组时 HBV DNA 病毒量显著高于其他组别,用药24周后高于其他组别。45 mg,60 mg,75 mg低于TDF组别,但各组间均无显著统计学差异。在HBeAg阴性受试者中,帕拉德福韦各剂量组与TDF组结果相似,组间无显著统计学差异。

血清HBV DNA较基线下降值——按入组前HBeAg检查结果分层

HBeAg(阳性)受试者


HBeAg(阴性)受试者


在HBeAg阳性受试者中,用药24周后帕拉德福韦各剂量组HBV DNA下降值均好于TDF组, 尤以45mg剂量组突出。在HBeAg阴性受试者中,用药24周后帕拉德福韦各剂量组与TDF组HBV DNA下降值结果相似。

各组血清HBV DNA检测不到的受试者百分比

各检测点百分比(%)


随着用药时间的延长,HBV DNA检测不到(< 29IU/mL)的受试者百分比增加;用药24周后,除30mg组外,HBV DNA检测不到(< 29IU/mL)的受试者百分比帕拉德福韦45mg,60mg,75mg组比例明显高于TDF,组间有统计学差异。

血清HBV DNA检测不到的百分比——按入组前HBeAg检查结果分层



在HBeAg阳性受试者中,除30mg组以外其他组均显著高于TDF组,组间有显著统计学差异。在HBeAg阴性受试者中,用药24周后帕拉德福韦各剂量组均高于TDF组。

HBeAg阴转的受试者比例



用药24周后,TDF组出现阴转的人数为1人,百分比为3.03%。帕拉德福韦30mg,45mg,60mg 和 75mg 组分别为1,4,2 和 3人,百分比分别为2.86%,12.12%,6.45%,和9.09%。除低剂量组30mg剂量组外, 其余剂量组均显著好于TDF组。

ALT复常率

总体(%)




用药24周后,ALT复常率30mg组明显好于TDF组,其他剂量组和TDF组间无明显统计学差异。

安全性结果

不良事件

不良事件发生率,帕拉德福韦各剂量组与TDF之间无显著差异;240例受试者共发生14例SAE,发生率为5.8%,各剂量组间无显著差异;未发生与药物相关的SAE;3/4级不良事件各组间无显著差异, 与药物相关者仅3例次;发生率>10%的不良事件主要为实验室检查异常,多数为1级。

安全性指标

病人耐受性良好, 不良事件轻微(多为1级), 整个试验未发生与药物相关的SAE;常见不良事件:胆碱脂酶降低(45%),CK-MB升高(31%), 血磷降低(8%), 中性粒细胞降低(5%) ;未见明确的核苷类药物常见的肾脏影响、骨骼影响趋势。

ALT>10ULN受试者(13例)

240例中共13例在治疗过程中出现ALT>10UNL的受试者;各组间分布均匀,无显著差异;大部分在用药4周后或8周后出现,随后可降到正常水平;考虑为抗病毒治疗开始后正常病程。

治疗中的ALT 突破性升高(>30ULN)(1例),综合病人病史及相关检查结果, 本事件应是与肝炎本病相关。

各剂量组受试者的平均肌酐清除率总体均值可见轻微下降;帕拉德福韦低剂量组(30mg ,45mg)未见明显变化, 其总体趋势好于对照组TDF,显示较好肾功能安全性。

受试者的平均血肌酐总体均值见轻微增高,无临床统计意义;帕拉德福韦低剂量组(30mg ,45mg)未见明显变化,平均值好于对照组TDF,显示较好肾功能的安全性。

尿蛋白异常的受试者(19例)

在发生尿蛋白异常的受试者中,多数为检查报告显示±~+,或一过性蛋白尿检查异常;1例用药12周出现蛋白尿,立即停药后仍有持续蛋白尿,考虑可能与受试者本身疾病有关;5例为药物治疗24周过程中未检测到尿蛋白,停药后4周出现尿蛋白异常,考虑与试验药物无关;各组间蛋白尿发生率未见统计差异,与用药剂量无关。

血磷异常的受试者(19例)

240例受试者中共有19例在治疗过程中出现血P降低的不良事件,发生率为7.9%,均为1级不良事件;未显出明显的趋势性变化。 其中15例的用药24周后检测时为正常水平,其余4例的后续追踪时恢复正常水平。

综上,研究人员表示,甲磺酸帕拉德福韦疗效肯定,24周治疗HBV DNA 病毒载量下降趋势及病毒载量检测不到百分比明显好于(尤以45mg剂量组突出)对照组TDF组 ;用药24周后,HBeAg阳性转阴率除低剂量组30mg剂量组外, 其于剂量组均显著好于TDF组;用药24周后,ALT复常率帕拉德福韦各剂量组和TDF组间相似,无明显统计学差异;依据用药24周Ⅱ期数据结果,甲磺酸帕拉德福韦片45mg 剂量组可用为Ⅲ期临床试验剂量组。

甲磺酸帕拉德福韦片病人耐受性良好,副作用轻微。总体副作用发生率低于TDF组,尤以低剂量组(30mg, 45mg)明显; 总体未见明显肾脏及骨骼毒性趋势,尤其低剂量组(30mg, 45mg)优于TDF组, 显示良好肾脏安全性。

“一期和二期临床结果表明,就是这个药对于慢性乙肝跟这个世界上最好的药对照安全性和有效性都好于世界上最好的药一线用药,因为二期临床是非常重要的一个节点,三期临床是进一步扩大,病例再扩大一倍,再进一步的对安全有效性在验证,预示着可能市场上会有一种比最新的乙肝药疗效好,安全性好的乙肝药会投放市场。”承担该新药研制的西安新通药物研究有限公司董事长张登科表示。

本品预计2021年推向市场,届时,本品将成为世界首个应用肝靶向技术(HepDirect) 研发的新结构、新机理的乙肝靶向创新药。




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