改良型古巴治疗性乙肝疫苗,试验效用更强烈!!!

2019-10-06 编辑: 来源:医诺医学 作者:略晓薛
乙型肝炎病毒(HBV)感染会导致急性和慢性肝炎,现已成为全球主要的公共卫生问题。现有的核苷(酸)类似物和干扰素类药物只能抑制病毒复制而未能彻底清除病毒,终身用药给患者带来极大的心理负担。

已知慢性HBV感染会损害免疫反应,包括T细胞反应。因此,为彻底消除病毒,需要开发能够打破低免疫反应或无免疫反应的新型疗法。

古巴治疗性乙肝疫苗 NASVAC 是一款没有佐剂,包含乙肝表面抗原(hepatitis B surface-small (HBs-S))和乙肝核心抗原(HBc)的治疗性乙肝疫苗。NASVAC 采用的是鼻饲给药,旨在诱导粘膜和全身腔室中广泛的免疫反应。该治疗性乙肝疫苗在人体中的安全性和免疫原性已经获得验证。然而在进行 phase III 期临床试验时未能实现首要研究目标,尽管研究中观察到与 NASVAC 疫苗接种相关的病毒载量减少了,但是完全消除 HBV 仍然是一个挑战。

为增强 HBs 和 HBc 疫苗的有效性,来自日本东京都医学科学研究所等研究机构对该疫苗进行了改良,采用HBs-large (HBs-L) 作为免疫原,而羧基乙烯基聚合物(CVP)作为赋形剂。 HBs-L由三个域组成:pre-S1,pre-S2和HBs-S。由于前S1结构域介导病毒与宿主细胞受体牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)的相互作用,因此针对前S1区的抗体诱导有望用于控制HBV感染 。 CVP是一种喷雾凝胶赋形剂,具有出色的延展性。 值得注意的是,鼻内接种CVP疫苗在应用于活体时不会导致滴落。 在最近的流感疫苗研究中,发现CVP可增加疫苗特异性IgA抗体反应 。因此,用HBs-L和CVP联合免疫有望增强疫苗诱导的免疫反应。

在该研究中,研究人员在树鼩(HBV感染动物模型)中进行试验,采用皮下或鼻内途径将 HBs-S 或 HBs-L 连同 HBc抗原(有或没有CVP)一起施用,并分析了相关的免疫反应。(文献原文:Intranasal vaccination with HBs and HBc protein combined with carboxyl vinyl polymer induces strong neutralizing antibody, anti-HBs IgA, and IFNG response)

研究结果

CVP 进行鼻内免疫可诱导强烈 IgG 反应

各组在接种第一针之后的6-8周 anti-HBs-S IgG 抗体水平达到峰值。但是,各组之间的峰值水平不同。 在13 wpi时,HBs-S 和 HBc 免疫组的抗体水平高于 HBs-L 和HBc 免疫组的抗体水平。此外,用CVP鼻内免疫诱导的抗体水平要高于不使用CVP或皮下免疫鼻内免疫诱导的抗体水平。对抗 HBs-L IgG水平的分析表明,通过任一免疫途径进行的 HBs-L 和HBc 免疫均在2 wpi内诱导了IgG抗体。 峰值在4或6 wpi 时达到峰值,并在整个观察期内保持不变。在用 HBs-S 和HBc 免疫的组中,抗HBs-L IgG 水平在 2 wpi时并未升高,但从4 wpi 时有所升高。 在不同的疫苗接种组中,抗HBc IgG的产生方式相似。抗 HBc IgG水平在4 wpi时达到峰值,并在整个观察期内保持不变。

用CVP进行鼻内免疫可诱导强烈的中和抗体

在用HBs-S和HBc免疫的组中,有或没有CVP的鼻内免疫诱导的中和抗体效价明显高于皮下免疫。此外,与没有CVP的鼻内免疫相比,用CVP配制的HBs-S和HBc鼻内免疫诱导的中和活性名义上提高但不显著。在用HBs-L和HBc免疫的组中,用CVP鼻内免疫诱导的中和活性明显高于没有CVP或皮下免疫的鼻内免疫。尽管接种了HBs-S与HBc的HBs-S动物和接种了HBs-L的动物之间的中和抗体效价没有显著差异,但是在接种组中鼻内用HBs-L和HBc结合CVP免疫诱导了最强的中和性抗体活性。这些数据表明用CVP进行鼻内免疫有效诱导了中和抗体。

用CVP进行鼻内免疫可强烈诱导IgA反应

众所周知,粘膜疫苗接种可以在全身和粘膜区室中诱导抗原特异性免疫反应,已知该反应在粘膜免疫中起主要作用。与皮下免疫相比,用HBs-S和HBc结合CVP进行鼻内免疫诱导的IgA反应明显增强。 抗HBs-L和抗HBc IgA分析还显示,与皮下免疫相比,CVP鼻内免疫诱导的IgA反应明显更强。 没有CVP的鼻内免疫也可引起IgA反应,但不明显。 这些结果表明,用CVP进行鼻内免疫有效诱导了IgA应答。

用CVP进行鼻内免疫可诱导HBc特异性细胞免疫反应

为了评估疫苗接种诱导的细胞免疫应答,研究评估了干扰素γ编码基因(IFNG)表达的抗原特异性诱导。在用HBs-S和HBc免疫的组中,HBc特异性IFNG反应在HBV抗原特异性IFNG反应中最强烈。鼻内免疫联合CVP诱导的HBc特异性IFNG反应明显高于皮下免疫诱导的。与皮下诱导相比,用CVP进行鼻内免疫还诱导了名义上更高的HBs-S和HBs-L特异性IFNG反应,但效果不明显。在用HBs-L和HBc免疫的动物中观察到了类似的趋势。这些数据表明,与皮下免疫相比,CVP鼻内免疫诱导的HBV抗原特异性细胞免疫应答更强。

综上数据表明,鼻内用 HBs-S 或 HBs-L 结合HBc免疫并配以CVP可诱导强烈的IgG,IgA,中和抗体和HBV蛋白特异性IFNG免疫应答。使用CVP赋形剂进行的HBs和HBc鼻内免疫有望成为开发治疗性疫苗和预防性疫苗的替代策略。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!




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