AASLD2019:Aligos公布目前最有效的II类CAM之一在研乙肝新药ALG-001075临床前数据

2019-11-02 编辑: 来源:医诺医学 作者:略晓薛
乙型肝炎病毒衣壳装配过程已成为治疗慢性乙型肝炎的关键靶标。衣壳装配调节剂(CAM)可通过影响HBV核心蛋白装配为异常结构(I类)或空衣壳(II类) 抑制 HBV RNA衣壳化。

作为推动这两种类别的结构多样化衣壳装配调节剂(CAM)的一部分的努力,Aligos Therapeutics 公司科研人员在本次2019AASLD年会上报道了一种新型的衣壳装配调节剂(CAM)ALG-001075 的研究结果。这是一款新型II类衣壳装配调节剂(CAM),在AAV-HBV小鼠模型中具有出色的抗病毒效力,药代动力学特性和功效。

使用和不使用 40%人血清的定量PCR 在 HepG2.2.15 和 HepG2.117 细胞中测定对HBV DNA 的抗病毒活性。

还在感染了HBV的原代人肝细胞中对化合物的活性进行评估,无论是接种物中包含的化合物还是感染确立后添加的化合物。

使用生化淬灭测定法确定化合物的作用机理。

在小鼠,大鼠和狗中进行静脉和口服给药后,评估了药代动力学性质。在AAV-HBV小鼠模型中评估了体内抗病毒功效。

研究发现 ALG-001075 是 HepG2.2.15 和 HepG2.117 细胞中 HBV DNA 产生的有效抑制剂,EC50 / EC90 值分别为0.53/1.84 nM 和 0.77/3.79 nM。包含40%的人血清导致抗病毒活性平均改变了5倍。

在HBV感染的原代人肝细胞中证实了这种效力,对 HBV DNA 的 EC50 / EC90 值为1. 36/8.46 nM。人肝细胞中 cccDNA 的形成被 ALG-001075 阻断,EC50 / EC90 值为2. 34/13.55 nM。

ALG-001075 保留了针对来自HBV基因型A-H的分离株有效抗病毒活性。

ALG-001075 在生化猝灭测定中诱导衣壳形成。

ALG-001075 在整个物种中均表现出出色的药代动力学特性,表明在人类中进行QD给药的潜力。

在AAV / HBV小鼠模型中评估 ALG-001075 可使 HBV DNA 呈现剂量依赖性降低,给药8周后 HBV DNA 平均最大下降5-log10。

ALG-001075 在基于细胞的检测中具有亚纳摩尔活性,是迄今为止报道的最有效的II类衣壳装配调节剂(CAM)之一,可有效阻断HBV基因组衣壳化和cccDNA的重新形成。ALG-001075 具有出色的临床前功效和药代动力学特性,预测在人类临床试验中每天一次给药即可。ALG-001075 作为潜在的最佳同类衣壳装配调节剂(CAM)有待进一步开发。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!



信息来源:2019AASLD论文集699

PRECLINICAL ASSESSMENT OF A NOVEL CAPSID ASSEMBLY MODULATOR, ALG-001075, DEMONSTRATES BEST-IN-CLASS IN VITRO POTENCY AND IN VIVO ANTIVIRAL EFFICACY




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