关注!首款国产RNAi疗法在研乙肝新药STSG-0002获批临床试验

2019-11-06 编辑: 来源:医诺医学 作者:略晓薛
据舒泰神(北京)生物制药股份有限公司9月19日发布的公告“舒泰神(北京)生物制药股份有限公司关于STSG-0002注射液获得新药临床试验通知书的公告”显示,舒泰神公司在研乙肝新药STSG-0002注射液已经获得国家药品监督管理局批准开展临床试验的《临床试验通知书》。


公告截图

根据舒泰神公布的公告内容可知,STSG-0002注射液是一款采用RNAi疗法的在研新药,采用的是重组腺相关病毒(rAAV)作为递送载体。而据笔者所知,这恐怕也是目前国家药品监督管理局批准的首款采用RNAi技术开发的在慢乙肝受试者中进行临床试验的国产在研乙肝新药。

STSG-0002注射液作用机制

STSG-0002注射液为携带靶向HBV基因组P区和X区的shRNA序列表达框的肝噬性复制缺陷重组腺相关病毒。它以重组腺相关病毒(rAAV)作为递送载体,将目的基因序列导入细胞转录生成shRNA,shRNA在细胞质中剪切为单链siRNA,随后通过RNAi机制,特异性地沉默HBV复制相关的pgRNA和HBV蛋白表达相关的sRNA,阻断HBV病毒复制,降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。

STSG-0002具有明显嗜肝性,单次静脉给药可在肝细胞内长期表达siRNA。HBsAg的大幅度降低有望促进HBsAg血清转化,从而实现HBV功能性治愈。

其作用机制示意图如下

(图片来源:Lancet Gastroenterol Hepatol )

在HBV转基因小鼠模型进行的临床前研究中,STSG-0002注射液表现出卓越的有效性和长效性,特别是在降低HBV相关抗原方面较已有的NAs类药物恩替卡韦表现出明显优势。

该研究采用每日给药一次恩替卡韦作为对照组,而STSG-0002注射液在整个研究中只给药一次,实验观察检测周期总共长达9个月。

研究发现:

1)STSG-0002注射液在给药后的第一个检测时间点(给药后7天)即表现出对血清中HBV DNA滴度的明显抑制效果,该抑制效果在整个实验观察期中保持稳定,直到最后一个检测时间点(给药后252天)未见HBV DNA滴度反弹。

2)值得关注的是,在针对HBsAg和HBeAg的检测中STSG-0002较恩替卡韦表现出明显的优势。恩替卡韦给药组未表现出与空白对照组在血清中HBsAg和HBeAg相关检测指标的明显差异,不能降低乙型肝炎表面抗原,而STSG-0002注射液给药组在给药后第一个检测时间点(给药后7天)即出现血清中HBsAg和HBeAg的显著下降,该指标在给药后14天左右达到最低值且在后续检测中维持相对稳定(中、高剂量组可降低HBsAg至基线水平且稳定维持在这一水平直至实验结束),直至最后一个检测时间点(给药后252天)未见血清中HBsAg和HBeAg显著反弹。针对给药9个月后动物解剖后的肝脏相关检测发现,STSG-0002对肝脏细胞中HBsAg和HBeAg同样表现出与血清中相关指标类似的的显著抑制效果。

小核酸基因药物STSG-0002注射液无明显全身毒性、生殖毒性、局部刺激性、免疫毒性、过敏性和溶血性风险,主要毒性靶器官为肝脏,表现为可逆性的轻微至轻度肝细胞坏死、胆管增生、炎细胞浸润。(信息来源:舒泰神官网)

目前全球有多款采用RNAi技术开发的在研乙肝新药,其中有几款已在慢乙肝受试者中进行着临床试验,包括 Roche 公司的 RG6004 ,处于 Phase I/II 期临床;Arrowhead & Janssen 联合研发的 ARO-HBV(JNJ-3989),处于 Phase I/II 期临床;Arbutus 的 AB-729,处在 Phase I 期临床;Alnylam & Vir Biotech 联合研发的 Vir-2218( ALN-HBV02),处在 Phase II 期临床;Dicerna & Roche 联合研发的 DCR-HBVS,处在 Phase I 期临床。




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