抗击癌症之光——新型光敏剂精准击杀癌细胞

2019-10-28 编辑: 来源:转化医学网 作者: Blake
近日,密歇根州立大学的研究人员发现通过采用不同的阴离子与荧光染料配对,可灵活调节光敏剂的细胞毒性和光毒性,不仅可以在诊断中降低细胞毒性,提高荧光亮度,还可以在癌症治疗中提高光毒性,更有效的杀伤癌细胞,同时降低副作用。


 
光动力学疗法(photodynamic therapy,PDT)是1970年左右出现的肿瘤治疗方法,它通过肿瘤组织对光敏剂的选择性吸收和潴留,然后用合适波长和剂量的光来激发光敏剂产生细胞毒性物质来杀伤肿瘤细胞,从而达到治疗目的。随着各种新型光敏剂、激光器的研究成功,光动力学疗法的技术也愈发成熟。

PDT疗法有三大因素:光敏剂、可见光、氧气,其中光敏剂为核心因素。目前光敏剂的发展已经经历三代。第一代光敏剂主要是血卟啉类,第二代光敏剂为二氢卟吩类,目前应用较多的第二代光敏剂是是5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinicacid,5-ALA),它是光敏剂内源性卟啉Ⅸ(protopor-phyrinⅨ,PPⅨ)的前体,可进入靶细胞的线粒体内,在机体血红素合成的过程中代谢成为PPⅨ从而发挥光敏剂的作用。第三代光敏剂,则是第二代的光敏剂偶联上不同的靶向分子如单克隆抗体,以提高其靶向性,降低PDT治疗过程中的不良反应。

然而,对于目前用于治疗和诊断的光敏剂,依然存在荧光亮度低、对细胞的毒性高、组织渗透性差等问题。

光敏剂导致的毒性由两种因素共同决定:1)细胞毒性,即光敏剂在没有光源激发时对细胞的毒性;2)光毒性,即光敏剂在相应光源激发时对细胞的毒性。由于光敏剂的靶向性,会在肿瘤组织保持较高的浓度。因此,对于肿瘤近红外(NIR)成像技术,需要降低细胞毒性和光毒性。而对于PDT,则需要增强光毒性以增强对肿瘤细胞的靶向杀伤,同时需要降低细胞毒性以避免对正常组织的毒性。

该研究是Sophia和Richard Lunt夫妇合作的成果。他们首次证实了阴离子能够独立的控制荧光染料的细胞毒性和光毒性。

该研究发现,将发荧光的阳离子如Cy+与不同的阴离子配对,可调节近红外(NIR)成像技术和光动力学疗法(photodynamic therapy, PDT)中光敏剂/荧光染料的细胞毒性。


 
左侧的阴离子(anion)细胞毒性更强;中间的阴离子具有合适的光毒性,适用于光动力学疗法;右侧的阴离子细胞毒性低,适用于成像技术。Cy+为商业化荧光染料七甲川菁(heptamethine cyanine) ;下排为阴离子:Iodide、SbF6-、PF6-、CB-、FPhB-等。

研究人员发现采用较小的阴离子配对时,细胞毒性往往较高,即使在低浓度时依然如此。相反,采用较大的且卤化的阴离子配对时,即使浓度提高20倍,依然没有细胞毒性。同时发现了一组适用于PDT的理想配对,不但具有高光毒性,细胞毒性几乎可以忽略不计。


 
不同阴离子配对下Cy+对A549的细胞毒性。(A)Cy+与I、SbF6-、PF6-、CB-配对时细胞毒性高;(B) Cy+与PhB-、CoCB-配对时细胞毒性中等;(C) Cy+与TPFB-、TFM-、TRIS-配对时无细胞毒性。

低细胞毒性、高光毒性的配对可用于光动力学疗法。而在活细胞成像中则需要细胞毒性低的荧光染料,这样一方面可以保持细胞活性,从而使成像更清晰,另一方面可以提高荧光染料浓度,使成像更亮。研究人员对不同细胞毒性的配对进行了比较,证明通过阴离子的调节可提高活细胞的体外成像亮度,而且阴离子对细胞毒性的调节并不限于某一特定的荧光阳离子,即这种调节效果可以应用于其它的荧光染料中。研究人员通过不同的阴离子配对实现了对Cy+和Cy7+成像效果的提升,也对其体内成像效果进行了初步的验证。


 
商业化荧光染料(Cy7Cl)和新型荧光染料(Cy)可通过阴离子调节细胞毒性,获得更高的亮度。(A)商业化荧光染料(Cy7Cl) 和TPFB、TRIS平衡离子配对后降低对A549细胞的毒性。(B)(C) Cy+和高细胞毒性的PF6配对导致荧光亮度降低,和低细胞毒性的TPFB配对导致荧光亮度升高。(D)(E)与商业化荧光染料Cy7Cl相比,和TPFB配对后明显提高了荧光亮度。(F)(G) CyPF6可用于小鼠肿瘤的荧光成像。

该研究为荧光染料的细胞毒性和光毒性在细胞水平的调控提供了一个平台,不仅可以应用于光动力疗法和近红外(NIR)成像技术,也可应用于新发现的和现有的荧光物质,包括组装荧光探针、荧光粉、纳米晶体、以及其它的杂化纳米粒子。

绿色荧光蛋白照亮了生命科学研究,在绿色荧光蛋白研究方面做出突出贡献的科学家也获得了2008年诺贝尔奖化学奖,该研究照亮了癌症光动力学疗法之路,期待其在临床中实现更快的转化。

参考文献:

Modulating cellular cytotoxicity and phototoxicity of fluorescent organic salts through counterion pairing. Scientific Reports (2019). DOI: 10.1038/s41598-019-51593-z

https://medicalxpress.com/news/2019-10-solar-technology-cancer-cells.html




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