临床实验室自建项目的过去、现在、未来

2019-02-02 编辑: 来源:转化医学网 作者:Olive
2016年3月3号,国家卫生计生委官方网站发布 国家卫生计生委办公厅关于临床检验项目管理有关问题的通知,为临床实验室自建项目(LDT)开启绿色通道。2016年3月17日,新华社受权发布了《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要》全文,在第二十三章支持战略性新兴产业发展规划中,生物技术、精准医疗名列其中。

一、精准医学的实施,发展临床实验室是必经之路

转化医学和个体化医学成为现代医学发展的新动力,实验室新技术的涌现,以及将这些新技术新科技与临床疾病的诊断相结合,让患者可以得到个性化的、可预测的、可预防的以及可参与的一体化医疗服务。临床实验室自建项目(LDT)以分子和蛋白组学技术为基础,为“从实验室到病床旁的快速转化”提供可能。

目前我国对LDT的概念和范围尚没有明确的定义和界定。美国临床病理学会和临床实验室改进咨询委员会对LDT定义为:

实验室内部研发、验证和使用,采用生物化学、细胞遗传学、分子生物学试验方法,以诊断为目的,分析DNA、RNA、线粒体、蛋白组和代谢组疾病等生物标志物的体外诊断项目;

LDT仅能在研发的实验室使用;

可使用购买或自制的试剂,但不能销售给其他实验室、医院或医生;

LDT的开展不需要经过食品药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)的批准。

基于高新检测技术的LDT的主要特点:检测方法的仪器设备复杂 ,操作技术难度较高 ,操作人员素质和技术能力要求高,结果分析高度依赖高科技分析软件和数据处理系统,结果解释的临床水平要求高。

基于高新检测技术的LDT的临床应用:诊断罕见疾病(如遗传性疾病), 协助选择精准治疗方式(如肿瘤靶向药物选择),预测疾病风险。

二、LDT的开展现状和监管

1、美国对LDT有着较为明确的监管措施,并且与医保制度有关


 
LDT监管过程概要

美国FDA按照体外诊断产品的危险和复杂程度,将其分为三类:

Ⅰ类风险程度较低,由医疗保险和医疗补助服务中心(The Center for Medicare & Medicaid service,CMS)依据CLIA对临床实验室和科研实验室监管。

Ⅱ类风险程度中等,按照FDA上市前通知510(k)流程(Premarket Notification),对申报产品与指定的同等产品进行‘等效性’比对。

Ⅲ类风险程度最高,这类产品被裁定与市场上同类产品不具备‘等效性’时,须通过上市前批准流程(Premarket Approval,PMA)批准。与510(k)不同的是,PMA需要通过一定规模的临床试验证实其安全性和有效性。由于最初FDA认为当时的LDT是简单和低风险的,将之归入Ⅰ类体外诊断产品范畴。



FDA对LDT分级与分期管理体现形式


FDA的LDT监管指南最终版颁布后的推进计划

近年来,LDTs问题在美国一直处于舆论的风口浪尖。美国FDA开始希望对LDT进行直接监管,也获得了兄弟机构和国会成员的“鼎力支持”,但确遭到来自美国临床化学协会(AACC)、美国临床病理学会(ASCP)等权威学术组织强烈的反对。关于FDA监管LDT的争议主要体现在如下几个方面:

质疑FDA监管LDT的法定资格:LDT 的监管权应仅限于美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS);CMS 依据 CLIA 已对 LDT 进行了很好的监管;FDA 即使可行使监督权,也不是制定监管规则的法定人。

质疑FDA将临床医学检验实验室视为制造商:LDT应该被称为“医学检验实验室自建检测程序”(LDP),这更能准确的描述LDT的本质,LDT是一种医疗服务而并非医疗器械;FDA将已获批准的诊断产品使用中的重大修改也视为LDT,但并没有明确的对于“重大”界定标准。

阻碍具有重大价值的新项目开展,扼杀个体化医疗创新:只有个别资金雄厚的商业化医学检验实验室才有可能达到FDA上市前审批的要求,从而垄断该领域的检测项目,使得临床医生与患者失去了更多的选择机会,长远对于患者而言反而可能是有害的。

FDA监管模式对基因组检测(NGS等技术)适用性:一些罕见病的基因测试可能因为受众太少,难以达到临床性能验证要求而得不到批准;对于基因组检测的LDT临床应用和安全性评估因为耗时太长,无法按照FDA传统的监管模式在上市前完成;FDA没有超越CMS的分析全过程质量保证的监督方案;传统检测项目的结果一致性评价标准(能力验证试验)并不适用于NGS。

FDA与CMS合作成立专项工作组,共同监管LDT

FDA负责LDT上市前审批,包括分析性能评估和临床应用评估;而CMS负责医学检验实验室操作、检测过程和人员能力的监管;专项工作组正在探索可以避免重复监管、提高监管效能的方式,重新定义FDA和CMS存在差异的术语,以便使医学检验实验室更好地理解双方的监管要求。

2、欧盟和日本对LDT没有明确的监管措施,与医保关系不大



美国与欧盟、日本对LDT监管情况对比

在欧盟地区,IVD上市由各成员国监管部门根据IVD Drecitve(Council Drecitve 98/79/EC)要求审批。然而LDT没有在IVD Drecitve监管范围之内。这也就造成了在欧盟LDT不机构监管的局面,造成市场比较混乱。

3、我国对LDT监管更为严厉,需重视LDT自身发展

我国卫生管理部门对于体外诊断试验的监管较国外更为严厉。2007年CFDA颁布了《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》,根据产品风险程度的高低,将体外诊断试剂分为第一、二、三类,其中对第三类的监管最为严格,如基因检测、遗传性疾病诊断、药物靶点检测等,所使用的试剂和仪器归入第三类产品注册管理。随着检测技术和临床研究的进展,更多符合临床疾病需求的LDTs不断涌现并发展成熟,由于这些 LDTs 均未在2013版检测目录中,因此,多数有实力开展 LDTs 的医疗机构因相关法律问题而并未真正开展大规模的检测工作,彼时,这些项目的检测多由医学独立实验室或第三方检测机构完成。

对“萌芽”中的LDT试行过于严格、过度的监管,将可能极大的阻碍了医学检验实验室新方法和新技术的应用及发展。全面放开LDT注册审批制度和收费管理制度,可能引发各种乱象。因此适当的监管措施和政策的拟定,可以为LDT的发展保驾护航。

三、如何突破“一管就死、一放就乱”的两难局面?

复旦大学附属中山医院潘柏申教授表示,“满足临床需求是医学检验的存在基础;医学检验的发展离不开LDT。” 至于“管”与“放”的僵局我们可以从两方面来攻破:一方面,试点单位(如国家临床重点检验专科建设单位;通过 ISO 15189 或 CAP 认可的三甲医院检验部门)的局部放开(在有条件的大型医院医学检验部门逐步放开甚至鼓励适当发展LDT);另一方面,实行适当的质量监管,以取得经验,为LDT在更大范围内的科学合理运用创造条件。“创新发展,并不断促进创新和发展,在发展中进行科学合理的监管”应成为LDT科学监管的新思路、新模式。

四、国家卫计委关于LDT的通知是何意?

2016年3月3日,国家卫生计生委官方网站发布《国家卫生计生委办公厅关于临床检验项目管理有关问题的通知》是为何意?对此现在业内人士看法不一。


 
有的人认为这是一个好的开端,是在为LDT亮绿灯,在为LDT的监管“开闸放水”。但是只有卫计委一方做出部署,这个“闸”能“掌控”的好吗?不需要CFDA、物价局、医保方面的支持,就可以掌控LDT的大局吗?

转化医学网在采访潘柏申教授时,他表示:“我个人觉得卫计委发布的文件只是简单的提及‘对于未列入《医疗机构临床检验项目目录(2013版)》,但临床意义明确、特异性和敏感性较好、价格效益合理的临床检验项目,应当及时论证,满足临床需要;医疗机构在引入新的临床检验项目过程中,要合理设置审核程序,优化流程,提高效率,便于符合临床需求的检验项目及时得到应用。’但是具体怎么论证、怎么审核、审批流程怎么样等并没有具体说明,CFDA并没有明确表态,物价局、医保方面也没什么动静,所以说这次的文件颁布真的是对临床实验室自建项目”开闸放水“?”亮绿灯“?还难以简单解读。”

不过这些也就是业内人士的猜测,更加权威的解读我们还是期盼着卫计委给出了。

五、LDT的未来:“路漫漫其修远兮,吾将上下而求索”

正所谓“无规矩不成方圆”,LDT未来想要良性健康的发展需要政府和多部门的监管,这点毋庸置疑。但是,过于严厉的监管在极大程度上“摧残”了萌芽中的LDT,让它们不幸夭折,这样则得不偿失。LDT的未来可谓是“路漫漫其修远兮”,我们需要的精神是“吾将上下而求索”,我们需要卫计委、CFDA、医保局、物价局等多方面的协助来完善,缺一不可。

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