AASLD2019:EYP001有望成为慢乙肝功能性治愈的良好临床候选药物

2019-10-10 编辑: 来源:医诺医学 作者:略晓薛
全世界有超过2.4亿的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,这是与肝脏相关的发病率和死亡率的主要原因之一。核苷类似物(NUCs)治疗实现了有效的病毒抑制并降低了肝脏相关并发症。然而,治愈率很低,大多数患者需要终身服药。因此,需要有针对慢性乙型肝炎(CHB)的新治疗方法。

针对慢性乙型肝炎治疗的一种新方法是靶向法呢醇X胆汁酸受体(FXR)。 众所周知,HBV感染会改变胆汁酸的代谢,从而影响FXR途径。据报道,FXR激动剂可抑制人原代肝细胞(PHH)中的 HBV cccDNA 转录。

EYP001 是一种新型且具有选择性的非胆汁酸第二代FXR激动剂,目前正在用于针对慢性乙型肝炎和非酒精性脂肪型肝炎(NASH)的 Phase 2期临床研究中。

EYP001 一款处在临床开发中的其他类FXR激动剂,Enyo Pharma SA 公司研究人员将其跟NUC在支持完整HBV复制周期的体外模型中(分化的 HepaRG细胞和/或PHH)进行了测试。 检测了广泛的HBV标记,包括病毒抗原和核酸。

EYP001 在 HepaRG 细胞系中以以剂量依赖方式显著抑制所有 HBV 标志物:分泌的HBsAg(抑制60%),HBeAg(抑制60%)和rcDNA(抑制79%)以及细胞内pg / pcRNA(抑制75%)和cccDNA (抑制71%)。

将EYP001与目前临床开发中的其他FXR激动剂进行了比较。所有测试的FXR激动剂均不具有相同的抗病毒效力和最大功效。

还对感染的 HepaRG 细胞进行了 EYP001 和 NUCs 的广泛联合实验。与 EYP001 不同,单独的 NUCs 对 HBsAg,HBeAg 和 cccDNA 水平的影响可忽略不计,与 FXR 激动剂EYP001结合使用时,其效果优于单独的NUCs。

这项工作中提出的所有化合物浓度均显示没有细胞毒性。

综上,研究认为,非胆汁酸特异性FXR激动剂 EYP001 在2个全病毒周期的体外肝模型中可抑制HBV的复制。临床开发中的其他FXR激动剂具有相似的作用,但没有相同的抗病毒效力和最大功效。

目前正在研究FXR激动剂对HBV的作用方式,证据表明依赖FXR将HBx和其他细胞因子募集到cccDNA的反式激活复合物中(Lacombe et al. EASL ILC 2019,SAT-175) 。EYP001 对 cccDNA 转录和 HBsAg 分泌的影响,以及与NUC联合治疗中观察到的累加效应,使 EYP001 有望成为在人类中实现慢乙肝功能性治愈的良好临床候选药物。



文献来源:2019AASLD论文集 87

IN VITRO CHARACTERIZATION OF EYP001 A NOVEL, POTENT AND SELECTIVE FXR AGONIST ENTERING PHASE 2 CLINICAL TRIALS IN CHRONIC HEPATITIS B




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