EASL2020:ESC+技术或有助于改善靶向HBV的RNAi疗法药物肝脏安全性

2020-09-13 编辑: 来源:医诺医学 作者:略晓薛
核糖核酸干扰(RNAi)技术是功能性治愈慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染一种有前途的选择,并且在患有基础肝病的患者人群中必须具有可接受的安全性。增强稳定化学加(Enhanced Stabilization Chemistry Plus,ESC +)RNAi设计保留了增强的代谢稳定性,这是体内效力所必需的,同时减少了序列匹配的脱靶效应。

据推测,这种特异性的提高可以提高肝脏(GalNAc-RNAi的靶器官)的安全性。为了在临床上测试ESC +技术改善肝脏安全性的能力,研究人员评估了ALN-HBV 和 VIR-2218,这是两种针对所有HBV转录本的研究性HBV RNAi治疗制剂。VIR-2218 是使用 ESC +技术从 ALN-HBV 衍生而来的。

RNA-Seq 分析用于评估 ALN-HBV 或 VIR-2218 转染的人肝细胞中的差异基因表达。在人源化小鼠模型中评估了相对肝毒性。在单独的临床研究中,正常健康志愿者组(3:1随机分为药物组:安慰剂组)接受皮下注射0.1 mg / kg、0.3 mg / kg、1 mg / kg 和 3 mg / kg 的 ALN-HBV(ALN-HBV-001 研究)或50 mg、100 mg、200 mg,400 mg、600 mg 或 900 mg VIR-2218(VIR-2218-1001研究)。

正如ESC +设计所预期的,与 ALN-HBV 相比,人肝细胞中的 RNA-Seq 分析显示,VIR-2218 的脱靶效应降低。此外,与ALNHBV相比,在使用VIR-2218的人源化肝小鼠模型中,人ALT1水平明显较低,这与VIR-2218的特异性提高有关。

在人类中,单剂量 1mg / kg 和 3 mg / kg 的 ALN-HBV 分别在1/6(17%)和4/6(67%)的受试者中观察到短暂性ALT升高。这些升高是无症状的,不伴有高胆红素血症。相反,单剂量 VIR-2218 在 50 mg 至600 mg(?0.8至10 mg / kg)范围内,未观察到可能与 VIR-2218 相关的ALT升高。在 900 mg(?15 mg / kg)时,在部分受试者中观察到轻度的ALT变化。

综上数据,研究认为,ESC +设计似乎可以改善靶向HBV的 RNAi 制剂的肝安全性,这是该患者人群特别是晚期肝病患者的重要考虑因素。目前正在慢乙肝患者中进行VIR-2218评估。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


信息来源EASL2020SAT424

Impact of ESC+ technology on the hepatic safety profile of GalNAcdelivered,HBV-targeting RNAi therapeutics




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