EASL2020:STOPS有望成为慢乙肝功能性治愈联合疗法的重要组成部分

2020-09-18 编辑: 来源:医诺医学 作者:略晓薛
目前的慢性乙型肝炎(CHB)标准治疗方案可以有效地抑制病毒DNA复制,但不能降低抑制人体免疫系统的乙肝表面抗原(HBsAg)。研究人员此前已经鉴定出S抗原转运抑制寡核苷酸聚合物(STOPS),它们与核酸聚合物(NAP)结构相似,但包含一些新的化学特征。STOP可以通过潜在地影响受感染细胞的蛋白运输,导致HBsAg在细胞内降解,从而减少HBsAg的分泌。

在本届欧洲肝病学会年会(EASL2020)上,研究人员发表了以核苷(酸)类似物、核心组装调节剂(CAM)和HBV特异性反义寡核苷酸(ASO)为研究对象,研究了STOP跟上述化合物联合或三联用药对HBV DNA或 HBsAg 分泌的抑制作用的研究结果。

S抗原转运抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)是在ABI 394和 8909 合成器上用标准亚磷酰胺化学合成的。使用HepG2来源的稳定产生HBV的细胞株HepG2.2.15进行体外联合研究。使用 RNAiMAX 转染STOPS和ASO。将化合物以棋盘状方式加入细胞中,6天后用HBV DNA 或 HBsAg 释放试验检测其对HBV复制的抑制作用。使用 Pritchard 的MacSynergy II 用 Bliss-Independent 模型对数据进行分析。

在HepG2.2.15细胞中,STOPS显示出很强的抗HBsAg活性,EC50值在低纳摩尔范围内。当与其他抑制剂配对试验时,STOP表现出显著的协同作用(协同量(synergy volume)>100μm2%)、协同作用(25~100μm2%)或叠加作用(0~25μm2%),未观察到拮抗作用。

STOP和ASO的组合显示出最大的协同潜力,化合物依赖的协同量从ALG-010133和ALG-020002的343.05μM2%到ALG-010093和ALG-020205的3.87uM2%不等。在与核苷(酸)类似物和CAM配对组合中检测抗HBV DNA活性。STOP与核苷(酸)类似物(协同量分别为25.91μm2%和29.01μm2%)表现出轻微的协同作用和与CAM的相加作用(1.35μm2%)。未观察到拮抗作用。

未来对慢性乙型肝炎的功能性治愈将需要具有不同作用机制的化合物的组合。STOPS在体外表现出了抗病毒活性,这表明它们可能成为功能性治愈联合疗法的重要组成部分。 目前S抗原转运抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)类化合物正在进行慢性乙型肝炎的联合用药临床试验。



 信息来源EASL2020SAT431

Combination drug interactions of hepatitis B virus (HBV) Santigen transport - inhibiting oligonucleotide polymers in vitro




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