EASL2020:在研乙肝新药TLR7激动剂JNJ-4964每周/每两周给药一次抗HBV作用更有效

2020-09-23 编辑: 来源:医诺医学 作者:略晓薛
JNJ-64794964(JNJ-4964 / AL-034 / TQA3334)是一种新型的选择性口服Toll样受体7(TLR7)激动剂,目前正在慢性乙型肝炎(CHB)患者中进行 phase 1期临床研究。在本届欧洲肝病学会年会(EASL2020)上, 研究人员发表了在腺相关病毒表达HBV(AAVHBV)小鼠模型中 JNJ-4964 剂量和给药频率对疗效和安全性的影响研究结果。

感染 rAAV8-1.3 HBV(D型)的 C57BL / 6 小鼠经 JNJ-4964 口服治疗,剂量为 2mg / kg 至 20 mg / kg,用药频率为每周两次(BIW),每周一次(QW),每2周一次(Q2W)或每月一次(Q4W)(n = 8-10 /组)。给药12周后,对小鼠进行4周的随访。

根据血浆HBV病毒载量,HBV表面抗原(HBsAg)表达和抗-HBs抗体以及肝HBsAg和HBV核心抗原(HBcAg)表达评估 JNJ-4964 的抗HBV活性。通过ELISA以及T细胞和B细胞ELISpot分析评估 JNJ-4964 诱导血浆细胞因子生成和脾脏HBV特异性免疫反应的能力。

研究结果显示,从6 mg / kg 起,JNJ-4964 的抗HBV活性呈剂量依赖性增加。在相同剂量下,随着剂量的增加,血浆HBV病毒载量,血浆HBsAg,肝脏HBsAg和HBcAg表达的下降更为明显。

下列方案血浆 HBsAg 水平无法检测到:从6 mg / kg或更高BIW,从14 mg / kg或更高QW,以18 mg / kg Q2W。

在所有测试频率下,CXCL10,IFN-α,IL-12p40 和 IFN-γ 均呈剂量依赖性上调,但是在以 BIW 和 QW 剂量反复重复给药时,峰值水平倾向于降低且未完全回到基线。

相对于其他测试频率而言,QW 给药似乎更有效,可诱导适应性免疫反应,例如增加血浆抗HBs抗体和诱导脾脏产生抗HBs IgG的B细胞和脾脏产生HBs特异性IFN-γ T细胞。

在整个研究过程中未观察到临床体征或体重增加的相关变化。

综上数据显示,JNJ-4964 的给药频率影响了 JNJ-4964 在AAV-HBV小鼠中可能触发的免疫刺激和抗HBV效应的程度。为了触发适应性免疫反应以及间接的抗HBV效应,QW剂量频率总体上比BIW,Q2W和Q4W剂量频率更有效。AAV-HBV小鼠中给药频率不影响安全性。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!

信息来源EASL2020SAT425

A once-per-week or every-two-week dosing regimen is more efficacious for the TIR7 agonist JNJ-64794964 (JNJ-4964) to induce an anti-hepatitis B virus (HBV) effect and HBV-specific immune responses in AAV-HBV mice





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