EASL2020:在研乙肝新药VIR-2218在小鼠模型中表现出强大持续抗病毒活性

2020-09-24 编辑: 来源:医诺医学 作者:略晓薛
靶向 HBV RNA 的 RNAi 治疗制剂有潜力通过有限的治疗降低病毒抗原(包括致耐受性HBsAg)的表达来促进慢乙肝获得功能性治愈。VIR-2218 是一种正在研究中的 N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联RNAi疗法,采用增强稳定化学加(ESC+)化学方法创建,靶向于所有HBV转录物共享的HBVX基因区域。VIR-2218目前处于Phase 2期临床开发中。

转染介导的 VIR-2218 转染多细胞系统后,测定 VIR-2218 的体外活性和特异性。用荧光素酶读数测定含有HBx基因的psiCHECK2质粒在Cos7细胞中的泛基因型活性。检测表达HBV的HepG2.2.15细胞中HBVmRNA、HBsAg和HBeAg水平。同时检测VIR-2218对HBV感染的HepG2-NTCP细胞HBsAg和HBeAg水平的影响。在体内,单次或多次皮下注射VIR-2218后,检测转导了编码HBV基因型D的AAV8-HBV小鼠的HBsAg水平。

在转染编码代表HBV基因型A-J序列的psiCHECK2-HBV质粒细胞中,体外评估 VIR-2218在 50 nm 处的活性显示,X mRNA对所有10种基因型(剩余的22.4%到51.4%)都有下调作用。

在HepG2.2.15细胞中,VIR-2218呈剂量依赖性抑制HBV mRNA,对HBsAg mRNA、HBeAg 和 HBsAg 的IC50分别为766 pm、2.21 nM 和 499pM。

在HBV感染的HepG2-NTCP细胞中,这种有效的抑制作用在真实的感染模型中得到了证实。在AAV-HBV小鼠模型中,单次SC剂量为0.3 mg/kg、1 mg/kg 和 3 mg/kg 的 VIR-2218可使血清HBsAg持续下降(最大下降34%,最大下降72%,最大下降92%),且呈剂量依赖性。

此外,每隔一周×6次或每月一次×3次注射1 mg/kg 和 3 mg/kg剂量,或以 9 mg/kg 剂量单次注射,小鼠的血清HBsAg均呈剂量依赖性下降,最高剂量组最大下降2.7-2.8 log。

综上数据,VIR-2218针对HBV基因组的一个高度保守的区域,并在体外显示出抗HBV的泛基因型效应。在体内,VIR-2218在AAV-HBV小鼠模型中显示出强大的、持续的抗病毒活性。这些数据支持VIR-2218用于治疗慢乙肝患者的开发。


信息来源EASL2020SAT426

In vitro and in vivo characterization of VIR-2218, an investigational RNAi therapeutic targeting hepatitis B virus




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