对付丁肝,法尼类X受体α(FXR)有望成为有吸引力的靶点

2020-12-22 编辑: 来源:医诺医学 作者:略晓薛
丁型肝炎病毒(HDV)是乙型肝炎病毒(HBV)的卫星病毒,两者都利用肝脏中胆汁酸 (BA)的主要转运通道钠离子牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)进入肝细胞。而此前法国里昂大学国际传染病学中心(CIRI)等研究机构的研究已经表明,胆汁酸 (BA)与HBV感染之间的联系并不局限于病毒的进入步骤,胆汁酸 (BA)的核受体法尼类X受体α(FXR)是HBV的前驱因子,FXR配体起到了抑制HBV复制的作用。

关于丁型肝炎病毒(HDV),除了钠离子牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)在病毒进入中的作用外,胆汁酸 (BA)代谢和HDV复制之间可能的联系还没有被探索过。因此,法国研究人员想要进一步探究FXR是否也在丁型肝炎病毒(HDV)的生命周期中起作用。

首先,研究人员在体外环境中对分化的 HepaRG(DHepaRG) 细胞和原代人肝细胞(PHH)分别进行丁型肝炎病毒(HDV)单一感染、HDV/HBV合并感染和重复感染(super-infections)。

随后研究人员用几种FXR配体分别处理细胞:6-ECDCA、胆汁酸 (BA)类似物和两种合成配体GW4064和troifexor。对不同形式 HDV RNA 影响的研究是通过采用定量PCR、Northern Blot和Run-On实验分析技术进行的。用抗体抗HDV抗原进行免疫荧光(IF)和Western Blot(WB)分析HDV蛋白。

研究结果显示,在HDV/HBV合并感染和重复感染模型中,使用10 μM 的 GW4064 处理10天,HepaRG(DHepaRG) 细胞和原代人肝细胞(PHH)中细胞内 HDV RNA分别降低 60% 和 40%。

Northern Blot 和 Run-On 实验分析表明,HDV基因组RNA和新生病毒RNA都受到这种处理药物的影响。免疫荧光染色和 Western Blot 显示,FXR配体也降低了细胞内病毒蛋白的含量。

正如 Western Blot(WB) 分析分析所揭示的那样,两种形式的丁型肝炎抗原,无论是大的还是小的,都同样减少了大约75%。重要的是,在HDV单一感染的dHepaRG细胞中也观察到了FXR配体对HDV复制的抑制作用。

研究认为,三种不同的FXR配体,即GW4064,6-ECDCA 和 troifexor,都对丁型肝炎病毒表现出相似的作用,表明这几个FXR配体的作用特异性。

最后,研究认为,FXR配体在体外可抑制HDV复制,这种抑制作用跟研究人员先前发现的该类药物的抗乙肝病毒特性是相互独立的。这种抑制丁型肝炎病毒(HDV)作用的机制正在研究中。由于目前对HDV感染患者的治疗策略有限(注:目前全球仅有一款药物Hepcludex™(Buleviride)获批用于丁型肝炎治疗,虽然并不是出自名家(超级有名的大公司),可还是被Gilead Sciences 11.5亿欧元把公司给拿下了),FXR可能成为HDV抗病毒治疗的一个新的和有吸引力的靶点。





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