APASL2021:即将开始临床的下一代反义寡核苷酸ALG-020572临床前表现更优异

2021-02-07 编辑: 来源:医诺医学 作者:略晓薛
降低乙肝表面抗原(HBsAg)是实现慢性乙型肝炎功能性治愈的关键一步。此前的研究结果表明,反义寡核苷酸(ASO)能有效降低动物模型和慢性乙型肝炎患者中的 HBsAg。然而,肝毒性是反义寡核苷酸(ASO)的一个主要副作用,这种作用在更高活性、更高亲和力的锁核酸(LNA)修饰后作用会更加强烈。

研究人员发现,下一代桥联核酸(BNA)和核酸碱基修饰的单体可以在改善或维持疗效的同时降低肝毒性。因此,研究人员将这些化学物质应用在他们针对乙肝病毒、同时还含有锁核酸(LNA)的反义寡核苷酸(ASO)类药物上,在此基础上开发出了 ALG-020572 作为治疗慢性乙型肝炎的主要反义寡核苷酸(ASO)候选药物。

研究人员采用标准亚磷酰胺化学法在 ABI394 和 Expedite 8909 合成器上合成了含锁核酸(LNA)和桥联核酸(BNA)化学成分的反义寡核苷酸(ASO)。采用HBsAg释放法在 HepG2.2.15 细胞中筛选锁核酸-反义寡核苷酸(LNA -ASOs)。

其次研究人员便是选择有效的含锁核酸(LNA)的反义寡核苷酸(ASO)用N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)进行偶联,并以每周3×10 mg/kg 的剂量在腺相关病毒(AAV)-HBV小鼠模型中进行测试。在AAV-HBV小鼠模型中,按照内部算法应用BNA翼和碱基间隙修饰,并与其全 LNA ASO进行比较。

研究结果显示,Aligos Therapeutics 的反义寡核苷酸(ASO)平台技术通过在翼上链接第三代桥联核酸(BNA),GAP中使用核苷酸修饰,成功地解决了LNA ASO的肝毒性问题。

ALG-020572 就是 Aligos Therapeutics 研发出的一款翼中带有桥联核酸(BNA)、GAP使用核苷酸修饰的、靶向小乙肝表面抗原开放阅读框区的HBV ASO。针对ALG-020572 的研究发现乙肝病毒基因型之间高度同源。转染后的体外EC50值为15.4 nM。

在人类 ASGPR 介导的摄取下,一种 ALG-020572 类似物在来自FRG小鼠的感染乙型肝炎病毒的原代人肝细胞(PHH)中采用HBsAg分泌试验法测得的EC50值为27 nM。在未转染的乙肝病毒感染的仿真3-D肝芯片中,还表现出乙肝表面抗原的降低跟ALG-020572 类似物的剂量相关。

在AAV-HBV小鼠模型中, ALG-020572 重复给药血清中乙型肝炎表面抗原呈现剂量依赖性降低。与赋形剂对照组相比,以 6×10 mg/kg 剂量重复给药时,HBsAg 最大下降量约为 1.5 log10 IU/mL。未观察到 ALT升高。

在HepG2.2.15细胞的 HBsAg 释放试验中,ALG-020579 类似物与S抗原转运抑制寡核苷酸聚合物(STOPSTM)化合物 ALG-010133 具有很强的协同作用。

ALG-020572 与靶向于X开放阅读框区域的HBV ASO(ALG-020576)联合使用时,在AAV-HBV小鼠模型中表现出叠加效果。

ALG-020572类似物与乙肝病毒核苷类似物恩替卡韦、或衣壳组装调节剂类似物ALG-000184在急性病毒性肝炎-乙型肝炎小鼠模型中显示出叠加作用。

综上数据,研究认为,ALG-020572 是一款经过第三代桥联核酸(BNA)和核酸碱基修饰的 HBV 反义寡核苷酸(ASO),临床前条件已经获得改善。该化合物可与其他抗乙肝药物有效联合应用。目前 ALG-020572正在向临床开发迈进。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!




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