APASL2021:已上临床在研乙肝新药ALG-000184具有优异的临床前特征

2021-02-09 编辑: 来源:医诺医学 作者:略晓薛
乙型肝炎病毒(HBV)衣壳组装过程已成为治疗慢性乙型肝炎的关键靶点。目前针对乙肝病毒衣壳的衣壳组装调节剂(CAMs)有两大类,主要是影响HBV核心蛋白组装成异常结构(Ⅰ类)或空衣壳(Ⅱ类)从而抑制HBV RNA的包裹。

Aligos Therapeutics 公司正在推进多种结构的衣壳组装调节剂的研发,最近公司报道了一种新型的II类细胞黏附分子 ALG-001075 ,该药具有有效和广谱的抗病毒活性。ALG-000184 是 ALG-001075 的前体药物,具有良好的药理作用,目前正处于Phase 1期临床试验阶段。

在此次的2021年亚太肝病学会年会上,研究人员对 ALG-001075 的抗病毒活性以及在AAV-HBV小鼠模型中的体内活性以及药物间相互作用的可能性进行了描述。

研究通过qPCR检测以细胞为基础的抗病毒活性。通过对细胞裂解产物的DNA酶切,特异性地检测被包裹的HBVDNA,以减少背景整合的HBV DNA。在AAV-HBV小鼠感染模型中测定其体内活性。体外评价 ALG-000184 和 ALG-001075 与细胞色素P450(CyP)和转运蛋白相关的药物-药物相互作用潜能。使用恩替卡韦、申请专利号为WO2019175657的II类CAM化合物B和I类CAM RO7049389作为比较。

体外抗病毒活性结果
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为了了解 ALG-001075 的抗病毒活性,研究人员测定了其在HepG2.117细胞中的载药量,并计算了EC50值、EC90值、EC99值和EC99.9值。在这种对数滴定试验中,ALG-001075 使包裹的DNA减少了高达3.5 log10 copies/ml,EC99.9为29.0±29.9 nM(表1和图1)。恩替卡韦表现出不完全抑制,即使在高浓度下也是如此。

在AAV-HBV小鼠模型中的体内抗病毒活性结果
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用AAV-HBV模型评价ALG-001075的体内药效。研究观察到 ALG-001075 剂量为15mg/kg,每日2次给药,共56天时,血浆HBV DNA水平呈剂量依赖性下降,最大下降幅度为5 log 10IU/mL,有几只动物达到了定量检测下限。治疗结束后2周内,HBV-DNA水平恢复到基线水平(图2)。15 mg/KgA LG-001075 Bid组血浆HBV DNA浓度下降幅度超过50 mg/Kg Bid 的Ⅱ类细胞黏附分子对照化合物B。未观察到或仅有轻微的 HBsAg 或 HBeAg 下降。所有化合物均以口服方式给药。

体外药物-药物相互作用结果

ALG-000184(IC_(50)>100μM)和ALG-001075(IC_(50)>20μM)均不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP3A4酶。ALG-001075不太可能引起对人CYP2C8、CYP2C9或CYP3A4的时间依赖性抑制。ALG-001075 对 CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4的诱导潜力较低。ALG-000184 和 ALG-001075 由主要转运蛋白介导的药物-药物相互作用潜力较低。

综上,研究认为,ALG-001075是一种具有广泛而有效的抗病毒活性的II类细胞粘附分子,在细胞为基础的HBV DNA对数滴定试验中证明了这一点。在AAV-HBV小鼠疗效研究中,ALG-001075在给药56天后使血浆HBV DNA水平降低了>5 log10 IU/mL。

ALG-001075 及其前体药物 ALG-000184 通过细胞色素和主要的外排和摄取转运蛋白介导的药物-药物相互作用风险较低。基于其出色的抗病毒效力、良好的药代动力学特性和低风险的药物-药物相互作用,目前正对 ALG-000184 进行 Phase I期临床测试。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!




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