ACMG和ClinGen就CNV解读和报告技术标准达成最新共识

2019-11-19 编辑: 来源:华大医学
美国医学遗传学与基因组学学会 (ACMG) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 资助的临床基因组资源中心 (ClinGen) 于2019年11月6日在Genetics in Medicine杂志联合发布适用于产前/产后的染色体拷贝数变异 (CNV) 解读和报告的技术标准2.0,该标准是2011年ACMG推出CNV解读指南的一次升级,本文主要从解读和报告两方面简单介绍本次升级要点,并对CNV和单基因遗传病变异解读的一致性进行了简要摘录。


 
发表时间:

ACMG Technical Standards Published: 06 November 2019

权威性: ACMG和ClinGen达成的共识建议

临床适应症:

神经发育障碍和/或多种先天性异常患者,以及超声异常胎儿等。(染色体拷贝数变异是发育迟缓、智力障碍、多种先天性异常和胎儿超声异常的常见病因)

方法及结果:

通过各自临床实验室的CNV及其分类情况讨论确定致病性证据项设置及各自权重,开发了基于半定量的评分系统,通过实际病例数据进行验证和参数调整,对打分系统进行迭代升级,最后用114个CNV(58个缺失,56个重复)进行环境/人员变量的外部测试(不同环境的人员操作,使用评分体系/不使用评分体系,分析评估一致性)。使用评分系统与不使用评分系统相比,致病性结果的一致性有所提升。

结论:

建议各实验室将该标准作为统一的参考,不仅可以提高实验室对CNV结果分析的一致性,也能让CNV的分析变得更规范和透明。

局限性说明:

不适用于肿瘤CNV的分析;

是否遵守该标准是自愿的;

并不确保每一个分析结果都符合临床,也不是所有的CNV都适用 (任何一种计算模型都不可能适用所有的应用场景)。

证据项:

覆盖区域是否包含功能元件、与剂量敏感性基因/区域的重叠范围、覆盖基因计数、文献报道/公共数据库/实验室数据库支持证据、患者遗传模式和家族史评估。

CNV解读要点:


致病性解读的一致性:

▲ 不同的检测技术和机构:基于NGS平台的CNV分析已经在全基因组、全外显子组及基因panel的测序中被广泛应用,此外,不同的检测技术也可能检测出不同片段大小的CNV,越来越多的新发/罕见变异被检出,因此从染色体水平的缺失重复到基因外显子水平的缺失重复,也迫切需要一致性的致病性判断逻辑。

▲ 表型正常和患者人群:跟单基因病的变异解读保持一致,让致病性判断逻辑同时适用表型正常人群和临床患者人群。此外,数据库和文献的证据分类更加精细,也更强调覆盖区域/重要基因与文献中患者表型的一致性,而受检者本人的临床表型/家族遗传史等证据分值则有所降低 (受检者本人的表型重要性有所下降)。

▲ 染色体与单基因病解读规则:本次CNV评分系统中涉及的证据类别、专业术语及变异分类,也与单基因病保持一致。

对于证据强度,虽然基于贝叶斯框架对各证据项强度的具体分值并未通过统计学计算得出,但普遍认为0.90分或更高的证据被认为是“非常强”,获得0.45分的证据被认为是“强”,0.30分被认为是“中等”,0.15分或更低分被认为是“辅助”证据。

对于致病性判断,从2011年的ACMG的CNV解读指南的致病、意义未明、良性,调整为与单基因病的变异解读类似的5档:分值≥0.99分是致病 (P)、0.9≦分值≦0.98是可能致病 (LP)、分值≦-0.99是良性 (B)、-0.98≦分值≦-0.90是可能良性 (LB)、其他分值都是意义未明 (VUS)。

CNV报告标准:

① 报告内容应该包含CNV的大小、分类类型、分类标准。良性/疑似良性的CNV是否提示在报告中,也需在检测中加以说明。

② CNV命名应该遵守国际人类细胞基因组命名系统 (ISCN) 或人类基因组变异学会 (HGVS) 推荐的命名法。

③ 报告中应尽量说明CNV所涉及的基因,对于影响较大的CNV,可以列举被公认的综合征疾病和/或临床相关的基因名称,不确定影响大小的CNV,建议尽量说明该区段所有进行过功能验证/鉴定的基因名称。如果报告中不能列出所有影响基因,建议提供基因总数和可能与临床相关的基因名称信息。

④ 报告中的CNV变异,应该明确说明变异的分类及相关支持证据。

⑤ 涉及ACMG推荐报道基因的意外发现CNV,建议在充分知情同意基础上才进行告知。

⑥ 检出包含常染色体隐性遗传或X连锁隐性遗传疾病相关基因的CNV区段,建议实验室有针对性在补充报告中报道,也可以选择在知情同意后不报道。涉及以下3种情况的CNV携带建议进行报道:

a.功能缺失是明确的致病机制,检出相关基因的CNV缺失携带可以提示受检者或其亲属进行遗传咨询和生育指导,特别是对于发病率高及/或便于筛查的疾病基因更需要进行报道。

b.CNV包含的基因,其疾病症状与受检者临床主诉比较相符。该CNV提示给受检者后,可以指导医疗机构进行相关基因其他变异类型的补充检测。

c.女性受检者中检出的X连锁隐性遗传相关基因的CNV,可以提示受检者进行遗传咨询和生育指导。此外,鉴于X连锁隐性遗传疾病的女性携带者可能会有轻微临床症状,提示给受检者也是有利于可能涉及的疾病管理和治疗。

参考文献:

*CNV的2011年变异解读指南:Kearney H M, Thorland E C, Brown K K, et al. American College of Medical Genetics standards and guidelines for interpretation and reporting of postnatal constitutional copy number variants[J]. Genetics in Medicine, 2011, 13(7): 680.

*单基因病的变异解读指南:Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology[J]. Genetics in medicine, 2015, 17(5): 405.




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