华法林药物敏感性基因SNP检测

2018-03-08 编辑:admin
项目介绍
华法林药物敏感性基因SNP检测:华法林药物敏感性基因SNP检测:正华法林是世界上应用最广泛的维生素K拮抗剂,作为重要的口服抗凝药已经在临床使用接近60年。由于华法林治疗窗较窄(剂量不足有血栓风险,过量服用可出现致命性出血)、个体间剂量差异较大(达到适宜抗凝效果的个体间剂量差异可达10~20倍),因此维持华法林的治疗水平需要临床医师深入了解其药代动力学和药效。自从1999年人类第一次意识到基因多态性可能影响到华法林剂量的个体差异以来,已有大量的关于CYP2C9和VKORCI的SNP与华法林剂量的研究。细胞色素P450是存在于肝细胞中的氧化酶,主要对药物及其他代谢产物进行氧化修饰。华法林在体内的代谢是由细胞色素CYP2C9进行的。研究表明,CYP2C9中不同SNP多样性有着不同的酶活性,导致了华法林个体维持量的差异。CYP2C9在外显子3和外显子7上存在着点突变,即416CGT>TGT和1061ATT>CTT的杂合型突变,并依此将CYP2C9分为3个亚型:CYP2C9*1(Arg144Ile359),CYP2C9*2(Cys144Ile359),CYP2C9*3(Arg144Leu359)。与CYP2C9*1相比,CYP2C9*2代谢华法林的效率降低了30%,CYP2C9*3代谢华法林的效率降低了90%。在CYP2C9*2和CYP2C9*3患者中,华法林的代谢效率降低了,相同的药物浓度维持较长时间,因此,用于抗凝作用的华法林的剂量也应相应减低。维生素K环氧化物还原酶复合体VKORC是体内维生素K依赖型凝血因子发挥活性的关键酶。法华林主要是抑制该酶而产生作用。研究表明,VKORC1(1639G>A)多态性是影响个体之间剂量差异的一个重要因素。VKORC1 1639A亚型比1639G亚型的VKORC1蛋白表达量少,较少剂量的法华林就可以抑制VKORC1的活性,因此,携带VKORC1 1639A亚型的患者,华法林的剂量也应相应减低。
样本要求
EDTA抗凝血2ml,冷藏(2~8°)
参考值
荧光PCR法:CYP2C9*1;CYP2C9*2;CYP2C9*3VKORC1 1639A亚型;1639G亚型
临床意义
华法林是目前广泛应用的香豆素类口服抗凝药,其主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病以及骨关节置换、脑梗死和心脏支架手术术后康复等。因其疗效明确、价格便宜而广泛使用。但是由于华法林的个体治疗范围很窄,剂量受各种因素影响而分布很广,不同个体所需的维持剂量差异可能达到十数倍。如果服用过量则可出现致命性出血,而过低则无法达到抗凝效果,有血栓风险。临床上,医生需根据凝血酶原时间国际标准化比值(INR)多次调整华法林剂量,因而合适的剂量较难达到。影响华法林用药剂量的因素主要分为遗传因素和非遗传因素,在遗传因素中维生素K环氧化物还原酶亚单位1-VKORC1(1639 G>A)和CYP2C9*3位点突变与否将对华法林用量产生较大的影响。有研究显示CYP2C9基因的突变型CYP2C9*3,其编码的酶活性比野生型CYP2C9*1降低了80%。而VKORC1启动子上基因位点(-1639G>A)的突变与否也和华法林的剂量密切相关。在亚洲人群中CYP2C9*3和VKORCl(1639G-A)的突变比例则分别达到了4.55%和7.59%左右,因而对于这两个位点的多态性检测更具备临床指导意义。

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